肿瘤转移与氨基酸代谢
靶向氨基酸代谢治疗转移性肿瘤
氨基酸代谢在转移过程中的关键作用，包括在肿瘤细胞生长和与各种转移部位的微环境细胞交互中的角色，提供了有吸引力的潜在治疗靶点。这种疗法有很大的可能性与现有的疗法一起使用，增加抗肿瘤效果，而不会显著增加组合的副作用。此外，影响微环境代谢理论上可以导致肿瘤细胞饥饿，而不会无差别地诱导细胞毒性。随着这种潜力在临床前阶段变得更加明显，越来越多的新的靶向药物和药物组合正在进行测试。尽管这些新疗法还没有在转移性疾病中广泛测试，但它们的作用机制并不局限于原发肿瘤，因此可能在治疗转移性肿瘤中提供一些益处。
大多数针对氨基酸代谢的疗法旨在阻止肿瘤细胞中的谷氨酰胺代谢，包括减少谷氨酰胺的摄取或阻止其利用。最近的临床前模型研究表明，S6K抑制剂PF-4708671和谷氨酰胺摄取抑制剂V-9302联合治疗可以减少紫杉醇耐药卵巢癌细胞的谷氨酰胺摄取，并使它们重新对化疗产生敏感性。此外，另一项研究显示，用V-9302治疗能够选择性地阻止三阴性乳腺癌细胞细胞对谷氨酸的摄取，而对肿瘤相关的CD8+T细胞没有影响。这显示了针对谷氨酰胺代谢的一个特别有前途的方向——它不仅可以通过饿死肿瘤来工作，而且似乎可以积极地使附近的免疫细胞受益，从而以多种方式促使肿瘤细胞死亡。值得注意的是，另一种针对谷氨酰胺代谢的临床前药物通过靶向谷氨酰胺的利用，对肿瘤细胞和免疫细胞产生了类似的效果。DRP-104是广谱谷氨酰胺拮抗剂6-重氮-5-酮-L-亚诺氨酸（DON）的新型前药，DON已经显示出高抗肿瘤活性，但受到副作用强烈的影响。DRP-104以非活性形式注射，优先在肿瘤部位转化为活性DON，从而减轻副作用。更具针对性的方法包括telaglenastat（CB-839），这是一种口服利用的GLS抑制剂。尽管它作为单药疗法并没有显示出多大的希望，但它目前正在与各种现有的化疗和免疫疗法药物组合，推进多项临床试验。
除了这些旨在靶向谷氨酰胺代谢的方法外，还有一些包括丝氨酸生物合成等针对其他氨基酸的摄取和代谢的新型治疗也正在参与测试。NCT-502和NCT-503这两种新型的PHGDH小分子抑制剂，它们在细胞培养和异种移植模型中均显示出对PHGDH依赖性肿瘤生长的临床前疗效。其他的方法试图通过阻止半胱氨酸的摄取来诱导氧化诱导的铁死细胞死亡，但效果不佳。Erastin类似物PRLX-93936和激酶抑制剂Sorafenib抑制xCT以阻止半胱氨酸的摄取，不幸的是，PRLX-93936在I期临床试验中的耐受性较差，而Sorafenib虽然已经获得FDA批准用于治疗不可切除的HCC和晚期肾细胞癌，但在大多数肿瘤细胞系中诱导铁死的效果较差。使用PEG化的精氨酸脱亚硝酸酶（ADI-PEG-20）通过药物代谢方法诱导精氨酸耗竭使用粘合型精氨酸脱酰胺酶（ADI-PEG-20）观察到了更好的临床成功。临床前研究表明，ADI-PEG-20增强了多柔比星在缺乏精氨酸琥珀酸合酶1的黑色素瘤和乳腺癌细胞系中的抗肿瘤效果。最近的I期临床试验表明，这种组合在转移性HER2-乳腺癌患者中具有一定的临床益处。
针对氨基酸代谢的靶向治疗已经在各种肿瘤类型中显示出明显的临床潜力。随着对肿瘤代谢和肿瘤微环境代谢的不同操控方式的了解越来越多，这些疗法将会得到改进。然而，这些药物在转移性肿瘤中是否有效尚待确定。由于氨基酸代谢在转移性扩散和生长中的重要性，人们有理由推测这些相同的疗法可能在转移性环境中有临床益处。抑制谷氨酰胺代谢的疗法受到了很大关注，尤其是有临床前和临床候选药物可用的情况下。骨转移肿瘤可能对谷氨酰胺代谢抑制反应良好，特别是因为这些转移性肿瘤也特征性地依赖于谷氨酰胺代谢。在骨骼使用这些抑制剂的一个可能存在的一个问题是谷氨酰胺对成骨细胞谱系分化的必需性。然而，阻碍成骨细胞的激活可能会阻碍进一步的破骨细胞激活，以抑制骨转移的“恶性循环”。