肿瘤转移与氨基酸代谢
转移过程中的代谢适应
转移级联包括多个步骤，包括肿瘤细胞侵入周围组织、在血循环中存活并经内皮细胞内渗，以及在远处环境中扎根和生长。在最早的步骤中，原发肿瘤中的转移细胞获得了迁移和侵袭的能力，这需要大量能量，需要足够的ATP供应。事实上，增强氨基酸代谢可以支持必要的ATP产生升高。侵袭性的卵巢癌细胞系比非侵袭性的更依赖谷氨酸；而基因靶向谷氨酸酶（GLS）——一种将谷氨酸转化为谷氨酸的酶，可以减少结肠直肠癌细胞的侵袭和转移能力。同样，过表达参与丝氨酸生物合成途径的重要酶PSAT1可以促进非小细胞肺癌细胞的侵袭和转移。乳腺癌细胞可利用天冬氨酸诱导发生上皮间质转化（EMT），支持迁移和侵袭，表明代谢重编程可以直接支持转移的进展。其他研究表明，氨基酸代谢的重编程可能是肿瘤信号或环境压力的结果。激活促进EMT并与结肠癌和乳腺癌患者的转移进展相关的转录因子SOX12，导致了天冬氨酸合成酶、谷氨酸草酰乙酸转氨酶2和GLS的表达增加。同样，缺氧和嘌呤耗竭等环境因素支持谷氨酸代谢和丝氨酸生物合成的升高。当转移的肿瘤细胞进入血管系统时，它们会遇到一个压力环境，在这个环境中，极少数逃逸的细胞能够存活。大多数循环肿瘤细胞（CTC）将会被失重死亡。虽然关于CTCs中氨基酸代谢的证据有限，但谷氨酸代谢也可能支持CTCs的存活。通过谷氨酸脱氢酶将谷氨酸转化为α-酮戊二酸可促使转移性肺癌细胞对失重死亡的抵抗。与CTCs中增强的谷氨酸代谢一致，转移性食管鳞状细胞癌患者的血浆中发现谷氨酸水平降低但谷氨酸水平升高。乳腺癌CTCs也显示出对氧化磷酸化（OXPHOS）的偏好，这可能反映了对ATP合成的增加需求。事实上，谷氨酸衍生的α-酮戊二酸通过TCA循环参与OXPHOS和ATP生成。虽然有必要进行更多的研究以充分阐明CTCs中氨基酸代谢的作用，但有趣的是，可以推测在原发肿瘤中支持生存和迁移的许多相同途径可能也支持通过循环进行的转移扩散。
在次生部位发展的转移性肿瘤传统上被认为表现类似于原发肿瘤。事实上，在某些情况下，代谢途径的破坏在原发肿瘤和次发转移的肿瘤细胞中导致相似的表型。然而，最近的单细胞RNA-seq研究揭示了原发和次发病变之间代谢途径表达谱的差异。虽然目前尚不清楚原发肿瘤和转移灶中产生不同代谢状态的机制，但至少可以设想两种不相互排斥的可能性。因为原发肿瘤包含异质性的癌细胞群体，先前存在或被肿瘤细胞亚群获得的某些代谢特征可能具有在转移扩散或在次生器官中扎根时生存的独特优势。另一方面，播散的肿瘤细胞可能会演变和适应局部环境，促进转移性扩散。无论原发与转移性肿瘤的代谢属性是平行的还是独特的，肿瘤转移的器官特异性可能在很大程度上受到许多因素的代谢影响，这些因素包括器官特异性微环境中的营养物质可用性以及肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞之间的营养竞争等。