肿瘤转移与氨基酸代谢
微环境中的肿瘤-免疫细胞相互作用
在不同的转移部位，肿瘤细胞会遇到并与各种组织特异性细胞群体相互作用。除了上述讨论的这些相互作用的几个具体例子外，无论DTCs最终在身体的哪个部位，都必须与另一个“邻居”群体——免疫细胞——进行竞争，这一点变得重要，因为许多对于癌细胞生长和生存至关重要的代谢途径对于所有高度增殖的细胞（包括促癌和抗癌的免疫细胞）都很重要。这种对越来越多的细胞“燃料”的共享需求，可能会在肿瘤细胞和免疫细胞争夺越来越少的营养物质时，创造出一个潜在的竞争性微环境。值得注意的是，目前直接探究特定转移部位肿瘤-免疫相互作用的工作是有限的，这在很大程度上是由于特定的转移模型和部位所带来的实验技术挑战。然而，当构想转移微环境时，不能忽视肿瘤细胞与免疫细胞之间可能的相互作用。例如，如上所述，肺部的氧气供应可能不仅影响肿瘤细胞，还会影响免疫细胞。因此，研究器官特异性微环境细胞与免疫细胞之间的相互作用将为靶向器官特异性转移开辟新途径。
根据最早发现的肿瘤发生驱动因子引发细胞代谢紊乱的证据，最初的假设是肿瘤细胞是肿瘤内主要的代谢消耗者，它们消耗肿瘤微环境中的营养物质。早期的研究表明，肿瘤细胞过度消耗葡萄糖可能会抑制T细胞的抗肿瘤功能。然而，后来使用标记的葡萄糖类似物18F-2DG的实验显示，肿瘤细胞实际上并不是肿瘤微环境中葡萄糖的主要消费者；相反，实验显示，它们在葡萄糖摄取方面落后于髓样细胞，而且在较小程度上落后于T细胞。研究发现肿瘤细胞能够与免疫细胞竞争消耗谷氨酰胺。多项研究表明，靶向谷氨酰胺代谢可以增加谷氨酰胺的可用性，并改善实体肿瘤中的抗肿瘤免疫反应。抑制谷氨酰胺代谢可以进一步增加免疫细胞的葡萄糖摄取，这表明这种代谢分配可能是谷氨酰胺限制的结果。
与其他环境中的肿瘤细胞一样，肿瘤细胞表现出对微环境氨基酸的消耗增加，可能会剥夺免疫细胞的这些营养物质。最近的研究表明，肿瘤细胞通过上调SLC43A2/LAT4甲硫氨酸转运蛋白，增加了对细胞外甲硫氨酸的摄取，导致可用甲硫氨酸的减少和CD8+T细胞内部SAM的减少。机制上，这导致H3K79me2丧失，从而导致STAT5的表达降低，损害了抗肿瘤CD8+T细胞的功能。肿瘤细胞对细胞外精氨酸的消耗减少了T细胞可用的精氨酸，从而降低了T细胞的mTORC1活性，减少了T细胞的效应功能。最后，肿瘤细胞还表现出对细胞外丝氨酸和半胱氨酸的大量摄取，前者对T细胞的扩增和效应功能至关重要，后者对T细胞的激活是必需的。
肿瘤细胞氨基酸代谢的改变不仅可以通过消耗营养物质供应影响免疫细胞反应，还可以产生免疫抑制代谢物。最显著的例子是色氨酸，这是一种必需氨基酸，不能由身体合成，而必须完全从饮食中获取。细胞外色氨酸的数量是决定T细胞反应的大小和质量的重要因素，当细胞在缺乏色氨酸的培养基中培养时，T细胞的增殖和激活被强烈抑制。肿瘤细胞不仅摄取微环境中有限的色氨酸，而且还将其代谢为酮肌醇。酮肌醇是芳香烃受体（AHR）的配体，对T细胞产生促肿瘤效应，包括刺激CD4+T细胞分化为免疫抑制的Tregs。在CD8+T细胞中，酮肌醇和AhR激活可以诱导免疫检查点受体PD-1的表达。这个例子展示了一种现象，即肿瘤细胞“窃取”免疫细胞的必需营养物质，并释放加工后产物以进一步加强免疫抑制。这种现象的另一个例子可以在促癌的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中看到，这些细胞增加了精氨酸酶-1的表达，导致了对细胞外L-精氨酸的消耗增加。如前所述，微环境中的精氨酸对于有效诱导T细胞效应功能是必需的。此外，被消耗的精氨酸用于高度免疫抑制的多胺物质的合成。
以上这些影响在转移性肿瘤的背景下是很重要的，但在不同的转移部位，由于它们的一些其他属性（包括氧饱和度和细胞外pH），它们在不同的转移部位可能具有重要性。因此，还需进一步研究特定转移部位中的肿瘤-免疫代谢通信，更完整地描述这些相互作用，并确定转移特异性的治疗靶点。