肿瘤转移与氨基酸代谢
骨转移
骨骼是肿瘤最常见的转移部位之一，骨病变是致病的主要原因。多数骨转移是溶骨性的，会刺激骨破坏。硬骨组织的分解是为肿瘤细胞提供额外扩展空间所必需的。值得注意的是，这种骨破坏并不是直接由骨转移性肿瘤细胞介导的，而是通过激活骨本质细胞——介导骨吸收的破骨细胞来实现的。这一现象被称为骨转移的“恶性循环”，它是由分泌细胞因子和其他因素如甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）的DTCs启动，这些因素作用于成骨细胞，触发RANKL（ receptor activator of nuclear factor κB ligand）和其他溶骨因子的产生。这些因子推动骨吸收细胞分化，增加骨破坏，释放生长因子如TGF-β，进一步刺激肿瘤细胞增殖。尽管乳腺肿瘤细胞骨转移通常是溶骨性的，但大多数前列腺癌骨转移是成骨性病变，会刺激异常的骨形成。虽然成骨性病变的优势不太明显，但这些肿瘤细胞产生成骨因子来激活成骨细胞，沉积一个新的、但尚未矿化的基质，富含生长因子，进而使这块特别肥沃的“土壤”迅速被肿瘤细胞利用。
与肿瘤细胞一样，氨基酸对于骨重塑细胞的身份和功能至关重要。在分化过程中，成骨细胞增加了谷氨酸转运体SLC1A5/ASCT2和SLC7A7/γ(+)-LAT1的表达，以刺激谷氨酰胺的摄取。一旦进入细胞，GLS催化的谷氨酰胺代谢能够调节骨骼干细胞的谱系分化。在小鼠中，对间充质祖细胞中有条件地消除GLS表达会降低它们的增殖和骨形成。具体而言，GLS被确定为决定成骨细胞谱系所需的因素，因为GLS的丧失可能会导致偏向于脂肪生成。尽管谷氨酰胺对成骨细胞分化至关重要，但有证据表明谷氨酰胺作为脯氨酸的重要前体，对于富含生长因子和脯氨酸的骨基质蛋白（OCN、COL1A1）和其他与成骨细胞相关的蛋白质（OSX、RUNX2）的翻译是必要的。研究发现，这些基因的表达依赖于由SLC38A2/SNAT2摄取提供的足够的外源谷氨酰胺和脯氨酸，这表明环境中的脯氨酸或谷氨酰胺的供应可以显著影响成骨细胞分化和骨形成。肿瘤细胞是肿瘤中谷氨酰胺的主要消耗者之一，导致间质谷氨酰胺的供应有限。因此，可以推测在转移性生长期间，氨基酸可能会变得有限，从而影响正常的成骨细胞功能。
与成骨细胞类似，破骨细胞上调SLC1A5/ASCT2和GLS的表达，以增强所需的谷氨酰胺摄取、利用并激活。然而，补充α-酮戊二酸能够通过表观遗传学途径促进SLC7A11/xCT，通过ROS依赖的NFATc1骨吸收细胞转录程序，从而减少破骨细胞生成。虽然这与溶骨进程相反，但通过支链氨基酸代谢，谷氨酸和α-酮戊二酸的相对水平可能受到限制。RANKL诱导的破骨细胞分化稳定地积累细胞内BCAAs，这些BCAAs由支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）催化，生成谷氨酸和α-酮酸。在RANKL刺激下，破骨细胞也能够通过补充代谢或表观遗传途径抑制抗破骨细胞生成基因，方便地利用精氨酸和蛋氨酸进行能量产生。最后，有证据表明，破骨细胞和肿瘤细胞之间可能存在对丝氨酸的潜在合作。MDA-MB-231人乳腺癌细胞系的骨向变异体显著上调了涉及丝氨酸合成途径的关键基因的表达，包括PHGDH、磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）和磷酸丝氨酸磷酸酶。通过ASCT2将过量的丝氨酸输出到肿瘤间质中，可以刺激破骨细胞的分化和体外骨吸收。尽管骨吸收是一个需要大量能量的过程，但有证据表明，破骨细胞在骨转移微环境营养物质有限的情况下更具代谢适应性。