肿瘤转移与氨基酸代谢
器官特异微环境中的营养物质可用性
脑转移
尽管大脑是一个极度需能的器官,但细胞间环境并不含有大量能量储备以保持神经信号的准确传递。相反,这个关键器官通过代谢可塑性(metabolic plasticity)来补偿储备的不足,在血糖低时,会有效利用各种替代代谢物。因此,转移性肿瘤细胞在大脑中也必须表现出对营养的灵活性,以便在其中生存。
虽然葡萄糖储备较为有限,但大脑间质空间中谷氨酸和支链氨基酸(BCAAs)都非常丰富。除了作为能量和生物合成底物的角色外,大脑还利用谷氨酸来支持高速的谷氨酸合成,用作神经递质。大脑主要利用支链氨基酸合成谷氨酸——至少三分之二的脑谷氨酸包含的氨基团来自支链氨基酸衍生的酮酸。有证据表明,大脑转移的肿瘤细胞可利用这些易得的支链氨基酸。对存在肿瘤转移的大脑进行正电子发射断层扫描检测显示,与传统的18FDG葡萄糖类似物相比,11C-BCAA示踪剂具有更高的灵敏度,表明支链氨基酸是大脑转移细胞更受青睐的能量来源。事实上,相比其亲本细胞,具有脑转移倾向的三阴性乳腺癌(TNBC)细胞具有活化度更高的支链氨基酸酮酸脱氢酶E1,并氧化更多的支链氨基酸。这些发现表明,脑转移肿瘤细胞能够有效地利用支链氨基酸来满足其能量需求。
最近,Parida等人在HER2+乳腺癌脑转移模型中阐明了谷氨酸代谢在大脑转移细胞中的重要性。来自潜伏或间歇性转移的细胞依赖于谷氨酸代谢,它们需要更长的时间来影响大脑微环境。这与来自迅速形成同步肿瘤的细胞相反,后者在葡萄糖代谢方面非常高效,使其能够在环境葡萄糖有限的情况下超越脑原生细胞。这些发现表明,脑微环境与脑转移肿瘤细胞的代谢编程之间的相互作用在转移性生长中起着重要作用。重要的是,依赖谷氨酰胺的散播肿瘤细胞(DTCs)至少部分通过提高抗氧化应激的保护而对HER2靶向疗法产生抗性。利用谷氨酰胺的DTCs表现出SLC7A11/xCT半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白的表达增加,以支持谷胱甘肽(GSH)的合成。而在抑制xCT后,肿瘤细胞恢复了对HER2抑制剂的敏感性,这表明谷氨酰胺代谢在脑转移生长过程中支持生物合成途径以及氧化还原平衡。
对ROS的代谢适应,不是脑转移细胞调节谷氨酰胺代谢以适应新环境的唯一途径。事实上,已有研究显示出脑转移乳腺癌细胞会寄生于一个依赖谷氨酸的神经元信号通路中以窃取营养物质。谷氨酸由兴奋性谷氨酸能突触前神经元释放,并迅速被突触后神经元摄取。脑转移乳腺癌细胞似乎接管了这个过程,建立了伪三部分突触以获取突触前神经元分泌的谷氨酸。在乳腺癌细胞中靶向谷氨酸N-甲基-D-天冬酰胺受体显著减少了脑转移负担,而不影响原位肿瘤或肺转移的生长。不幸的是,由于潜在的神经毒性,靶向突触窃取谷氨酸的过程可能难以实践。值得注意的是,原发性胶质瘤细胞也似乎通过上调谷氨酰胺和谷氨酸转运蛋白由突触前神经元“窃取”谷氨酸。大脑转移细胞和原发性脑癌细胞在代谢适应策略上的相似性,支持了“土壤”决定肿瘤细胞代谢适应的观点。
尽管脑组织中谷氨酰胺和支链氨基酸的含量较高,但其他关键氨基酸的水平却受到严格限制,这对转移性肿瘤生长构成了挑战。为了生成足够的核苷酸库,高度侵袭性的脑转移细胞通过增强磷酸甘油醛脱氢酶(PHGDH)的表达,增加了丝氨酸的新生合成,PHGDH催化了速率限制步骤。药物或基因抑制PHGDH限制了脑转移肿瘤的生长,但没有影响到颅外转移或原发性肿瘤。有趣的是,乳腺癌细胞系MDA-MB-231的侵袭性脑转移克隆衍生物比类似的惰性细胞系更大地增加了葡萄糖来源的丝氨酸。这一观察与Parida和同事们关于侵袭性依赖葡萄糖和更潜在的依赖谷氨酰胺的脑转移乳腺癌细胞的模型相吻合。总的来说,这些数据表明,与大脑环境中的原生细胞相比,脑转移倾向的DTCs必须采取类似的代谢合作方式,以成功地竞争有限的能量储备。