肿瘤转移与氨基酸代谢
肺转移
与其他器官部位相似，循环肿瘤细胞（CTCs）必须成功地通过肺内皮层外渗，并使自己适应“新家”的营养环境。肺微血管中的循环中性粒细胞和血小板与CTCs相互作用，支持CTCs成功地进入肺部。中性粒细胞可以释放网状的细胞外染色质网络，称为中性粒细胞外陷阱（NETs），这可以通过“捕捉”并将它们聚集在一起，从而提高它们在循环中的存活机会。与局部疾病或健康对照组相比，晚期食道、胃和肺癌患者中的循环NET水平显著增加。有趣的是，NETosis过程高度依赖氨基酸，由肽酰精氨酸脱氨酶类型IV控制，该酶将组蛋白上的精氨酸转化为柠檬酸，以支持NET形成和核膜破裂。在血小板中，嘌呤核苷酸腺嘌呤被转化为ATP，并被包装在密集的颗粒中，这些颗粒在与CTCs相互作用时被释放。释放的腺嘌呤结合到内皮细胞上的嘌呤受体（P2Y2）上，以促进外渗。一致地，使用慢性低剂量阿司匹林疗法或阻断腺苷-P2Y2信号轴靶向这种细胞相互作用，可以减少小鼠模型中的肿瘤细胞转移。总的来说，这些发现表明，尽管肺内皮层障碍相对完整，但氨基酸代谢可能是有助于高发生肺转移的因素。
最近的数据显示，与原发肿瘤相比，肺转移乳腺癌病变上调了丝氨酸生物合成途径。肺转移微环境富含糖酵解产物丙酮酸，肺转移细胞通过MCT2上调利用丙酮酸来供应丝氨酸合成。丝氨酸生物合成途径中，PSAT1的一个关键副产物是α-酮戊二酸（α-KG），这是mTORC1信号的重要代谢激活剂。在乳腺癌肺转移中，速率限制性酶PHGDH的表达对mTORC1抑制剂的敏感性是必需的，但在原发肿瘤中则不需要，这体现了该途径在肺转移中的重要性。与此概念一致，PHGDH抑制剂BI-4916对原发性乳腺肿瘤的生长没有影响，但强烈抑制了小鼠的肺转移。Elia等人的一项研究进一步揭示了这种代谢转换如何促进乳腺癌肺转移的机制，他们发现肺转移乳腺癌细胞中产生的α-KG激活了胶原羟化作用，使DTCs能够有利地重塑肺转移微环境中的细胞外基质。与此一致，其他几项研究也指出了GLS和谷氨酰胺代谢（α-酮戊二酸的重要产生者）在小鼠模型中建立肺转移的重要性。总的来说，这些数据展示了增加丝氨酸的新生合成对肺转移细胞是有利的。值得注意的是，虽然在本文讨论的三个主要转移部位中，谷氨酰胺代谢和丝氨酸生物合成的上调似乎都很重要，但它通过促进转移效应的机制似乎在一定程度上具有某些器官特异性。
肺作为呼吸的主要器官，这一功能使得肺微环境具有独特性。在这个角色中，肺暴露在高氧以及吸入毒素的环境中，导致组织内源性氧化应激水平升高。从逻辑上讲，这意味着肺转移癌细胞需要一个可靠的系统来处理ROS。事实上，肺转移乳腺癌细胞上调了xCT的表达，这支持GSH的产生以对抗ROS。此外，一项在结直肠癌中的研究发现，BRAFV600E突变诱导了谷氨酸-半胱氨酸配体酶（GCL）的表达，这是GSH合成中的限速酶。通过产生GSH抑制ROS对肿瘤肺转移的形成至关重要，但并不影响原发肿瘤的生长或腹膜转移。有趣的是，GSH途径也可能通过促进细胞黏附来支持肺转移的发展。谷胱甘肽过氧化物酶-1，通过使用GSH来减少过氧化物，作为FAK激酶激活和TNBC细胞附着的氧化还原保护剂，这是体内肺转移所必需的途径。这些数据表明，DTCs必须具备代谢适应能力，以适应肺固有的高水平的氧化应激。