染色体错误分离：成因与后果
非整倍体，指的是一种细胞或生物体内染色体数目异于单倍体数目整数倍的异常状况。这一术语最早于一个多世纪前由德国动物学家Theodor Boveri在研究海胆胚胎发育过程中的细胞分裂时首次发现并提出。自那时起，非整倍体与肿瘤之间的密切联系便吸引了众多科学家的广泛关注。最新研究揭示，非整倍体现象在多种实体肿瘤中广泛存在，具体而言，约30%的前列腺癌、60%的非小细胞肺癌、70%的结直肠癌以及60%至80%的乳腺癌均观察到此现象。值得注意的是，不同肿瘤类型中非整倍体的表现形式和复杂度各异，部分肿瘤展现出特定的染色体重复异常，而其他类型则呈现出更为复杂的染色体组合与排列，缺乏明确的特异性模式。
染色体数目的大规模增减，主要归因于细胞分裂过程中染色体的错误分离，这对细胞通常是有害的，因此在人类肿瘤细胞中的发生有一定限度。此外，染色体片段的重排、扩增或丢失还会导致节段性或结构性非整倍体的产生，这类变化多源于DNA复制或修复过程中的错误。近期，一种特殊类型的结构性非整倍体被认识——染色体碎裂（chromothripsis），其特征是错误分离的染色体被隔离于细胞核外的微核结构中，随后引发基因组的大规模重排和DNA拷贝数的波动模式，通常局限于一条或少数几条染色体。值得注意的是，整体染色体改变与节段性改变可并存于同一肿瘤细胞中，形成复合非整倍体，因此，准确区分这两种类型对于追溯其起源至关重要。
非整倍体还常与染色体不稳定性（CIN）相伴出现，后者是一种更为复杂的细胞表型，表现为细胞分裂时染色体数目变化频繁，从而加速了核型的多样性。CIN阳性的细胞能够产生具有不同非整倍体核型的子代细胞。现有大量研究证据显示，在某些情境下，非整倍体与CIN之间存在相互促进的关系。基因组不稳定性是肿瘤的一个标志性特征，而复合非整倍体与CIN则是肿瘤内部异质性的重要来源。这些遗传缺陷驱动了肿瘤的起始、进展以及对化疗药物的抵抗过程。
本文旨在汇总近期关于有丝分裂机制障碍与非整倍体之间紧密联系的新认识。着重阐述了关于纠正有丝分裂错误的分子机制的新发现，并聚焦于动物细胞的研究进展。同时，作者也深入探讨了最新研究成果，这些研究详细描绘了当有丝分裂错误纠正机制失效时，未得到纠正的错误如何立即影响基因组的稳定性，并强调了这些影响与肿瘤发生发展的相关性。
有丝分裂的核心事件
有丝分裂的核心环节涉及姐妹染色单体的分离及它们向分裂细胞两极（最终进入新生子细胞）的迁移。这一过程高度协调，可细分为若干阶段。
| 阶段 | 活动与特点 |
|---|---|
| 初期/前期 | 染色体凝聚成棒状结构；粘连复合物部分解体；姐妹染色单体间DNA链解开；中心体分离（在含有中心体的细胞类型和生物中），作为纺锤体极点；纺锤体微管开始组装 |
| 前中期 | 纺锤体形成；姐妹染色单体与纺锤体微管连接；姐妹染色单体向细胞赤道面聚集；着丝粒组装并作为关键位点和信号调控中心 |
| 中期 | 姐妹染色单体排列完成；SAC（纺锤体组装检查点）调控中期进程；所有染色体实现双定向附着；中期向后期的转变不可逆 |
| 后期 | 姐妹染色单体粘连溶解；SAC失活；细胞周期蛋白依赖性激酶1活性降低；分离的姐妹染色单体向纺锤体两极移动；染色体分离在纺锤体极分离之前完成；细胞质分裂，物理分割成两个新生子细胞 |