染色体错误分离：成因与后果
有丝分裂错误来源与应对机制的新进展
近期，利用高时间分辨率和高空间分辨率成像技术对有丝分裂细胞进行观察，揭示了在非转化人细胞中，处于错误分离风险的染色体数量远高于以往认知。一项研究显示，在对照细胞中，错误分离的比例约为18%，而诺考达唑（Nocodazole，阻止有丝分裂）处理后这一比例增加至44%。有丝分裂结构和途径的异常是染色体错误分离及非整倍体产生的主要根源。例如，中心体扩增可导致多极纺锤体形成，增加染色体错误分离的风险；着丝粒-纺锤体动力学的改变可引起错误附着，进而导致错误分离；姐妹染色单体粘连缺陷则可能导致过早分离，同样，SAC信号传导异常也会引发类似问题。这些因素均与非整倍体和肿瘤密切相关。
以下这些研究为肿瘤中非整倍体形成的染色体分离错误提供了新的见解，并揭示了细胞分裂期间控制基因组稳定性的新途径。这些途径通过纠正染色体拷贝的错误并确保其在子细胞中的准确传递来维护基因组的完整性。
滞后和错位染色体：非整倍体的新来源
后生动物有丝分裂的一个显著特征是在纺锤体赤道处形成中期板，姐妹染色单体对在此处排列并与来自相反纺锤体极的微管建立连接（称为双定向或两栖附着）。这种背对背的排列方式是确保染色单体正确分离到各自细胞极的唯一途径。其他附着方式，如单极/单定向和综合附着，会激活SAC并在后期开始前被纠正。此外，侧向附着被认为是向端对端附着转换的中间步骤。当检测到这些无效附着时，所谓的错误纠正机制会使其变得不稳定。这一机制依赖于着丝粒和着丝粒激酶Aurora B（AURKB）的活性，AURKB是染色体乘客复合体（chromosomal passenger complex，CPC）的催化亚基。AURKB通过空间限制的关键底物磷酸化来调控着丝粒的结构和功能，这些底物对于维持着丝粒-微管附着的稳定性至关重要。其中包括著名的着丝粒主要微管结合界面NDC80同源物（NDC80或HEC1）亚基、KNL1-MIS12-NDC80网络和微管解聚驱动蛋白有丝分裂着丝粒相关驱动蛋白（MCAK）。HEC1的无序N端尾部带有正电荷，使其能够与带负电荷的微管直接相互作用，从而稳定微管的聚合末端。AURKB的磷酸化作用降低了尾部的正电荷，减弱了其与微管的亲和力，导致附着释放，并促进微管解聚。AURKB对MCAK的磷酸化改变了驱动蛋白的构象，降低了其微管亲和力和解聚活性。最近的研究表明，AURKB在MCAK的微管结合区域进行磷酸化，实现变构控制和分级微管解聚酶活性。通过这种方式，AURKB通过磷酸化MCAK、NDC80和其他底物，使着丝粒能够释放并重新附着，直至达到正确的方向。与此相符，AURKB活性的改变已被多次证明会导致不适当附着的增加。
特别值得注意的是姐妹着丝粒附着，即单个或两个姐妹着丝粒同时与来自两个纺锤体极的微管结合。尽管大多数姐妹着丝粒附着在后期之前会通过AURKB介导的错误纠正机制得到纠正，但部分附着无法被SAC有效检测，并保持稳定，形成滞后染色体，这些染色体在后期无法分离。据估计，在0.1%至10%的人类原发性、非转化和染色体稳定的肿瘤细胞中，由于姐妹着丝粒附着，一个或多个染色体在后期会滞后。滞后染色体被认为是非转化细胞中CIN的主要原因，并且在部分CIN阳性的肿瘤细胞系中也起重要作用，因为它们可能分离到错误的子细胞中。这种在核膜重新组装（nuclear envelope reassembly，NER）之前的分离失败可能导致微核的形成，微核易发生染色质崩解，或者可能引发后期桥，这些桥最终断裂，启动染色体断裂和融合的循环，即“断裂-融合-桥循环”（The chromosome breakage-fusion-bridge cycle，BFB）。