染色体错误分离：成因与后果
染色质碎裂及其机制
微核中DNA复制和修复过程的缺陷也可能诱导染色体碎裂，导致进一步的染色体重排和通过染色质碎裂形成新的衍生染色体。这一过程可能涉及基因座的完全重排、易位、拷贝数变化、肿瘤抑制基因的丢失以及癌基因的扩增。微核中的受损染色体甚至可能被粉碎成缺乏纺锤体附着点的无着丝粒片段，这些片段在下一次细胞分裂时可能不平等地分配给子细胞。这些片段可能进一步诱导广泛的基因组重排和高基因拷贝数变异——这是染色质碎裂的典型特征——最终产生细胞质DNA片段，这些片段可能激活cGAS-STING通路。
尽管染色质碎裂的确切原因尚不完全清楚，但微核膜的破坏可能是其出现的一个重要原因。一方面，微核膜的破裂可能导致其内容物暴露于细胞质核酸酶（如三磷酸修复外切酶1（TREX1））中，进而导致染色体碎裂。已知TREX1能够降解细胞质DNA，以避免不适当的先天免疫激活。另一方面，颇具悖论的是，TREX1对破裂微核中暴露的DNA的降解可能会降低肿瘤中cGAS/STING通路的激活程度。然而，缺乏TREX1的细胞在诱导染色质碎裂后表现出较少的复杂基因组重排。此外，TREX1是一种内质网相关酶，在微核膜破裂时，已观察到内质网管状结构侵入破裂微核的染色质中，这表明该酶能够在正确的时间和位置降解暴露的DNA。
最近的两项研究提出了一个新模型，描述了微核中粉碎的染色体在下一次有丝分裂期间的命运，并引入了CIP2A-TOPBP1复合物的额外作用。Lin等人和Trivedi等人使用不同的细胞系和方法来生成含微核的细胞和染色质碎裂现象，他们都观察到在整个有丝分裂过程中，无着丝粒染色体片段在空间上紧密聚集，并随后以一种一致的方式集体不对称地分离到其中一个子细胞中。这种聚集现象依赖于CIP2A-TOPBP1复合物，因为耗尽TOPBP1或CIP2A中的任何一个都会导致有丝分裂中具有分散微核染色体片段的细胞比例增加。重要的是，这是该复合物的有丝分裂特异性功能，因为有丝分裂中CIP2A的降解足以分散微核片段，尽管在间期破裂的微核中核质区室化的丧失可能已经促进了细胞质CIP2A和核TOPBP1与DNA损伤的结合。在诱导微核化和短暂CIP2A耗竭后，缺乏CIP2A-TOPBP1复合物的有丝分裂细胞中没有片段系链现象，导致与未耗竭的对照细胞相比，缺失和倒位均有所增加，同时激活了cGAS-STING通路和凋亡相关的转录程序。因此，与对照子细胞相比，缺乏CIP2A的子细胞在随后的间期更容易发生细胞死亡。总体而言，这些研究表明在有丝分裂过程中CIP2A-TOPBP1调控的系链对于大多数染色体片段整体分离到一个子细胞中至关重要，这确保了剩余子细胞中的基因组内容损失最小化。这一现象被称为“平衡染色质碎裂”，其危害通常远小于以随机片段继承为特征的“典型染色质碎裂”。支持这一发现的是全肿瘤肿瘤基因组分析结果显示，在具有基因组重排的肿瘤中（包括表现出染色质碎裂的肿瘤），CIP2A和TOPBP1的表达水平升高。相比之下，在以典型染色质碎裂为特征的肿瘤中经常观察到缺失现象，而这些肿瘤中CIP2A和TOPBP1的表达水平相对较低。
染色体断裂-融合-桥接（BFB）循环机制
染色体断裂-融合-桥接（BFB）循环构成了一种基因组不稳定性的核心机制，其起源于染色体桥的断裂事件。染色体桥，作为连接后期分离染色体团块的双链染色质纤维结构，若未在末期及后续间期得到妥善解决，将持续留存于子细胞核内。此类桥接现象可能源于DNA断裂、双极附着异常、DNA复制缺陷或染色体连环错误的非正常解决，并且是双着丝粒染色体（即含有两个活性着丝粒的染色体）的显著标志。在双着丝粒情境下，纺锤体微管分别附着于每个着丝粒的动粒上，促使双着丝粒向细胞两极分离，进而形成染色质桥。此桥的断裂可能引发下一个间期末的融合事件，重新生成双着丝粒结构，从而使细胞陷入无尽的BFB循环之中。此循环能够诱导诸如端粒缺失、基因倒位、易位、重复及丢失等复杂的结构重排，并通过扩增包括CDK4、细胞周期蛋白E1、MDM2、EGFR、MYC及ERBB2等癌基因，促进肿瘤的发生发展。