染色体错误分离：成因与后果
异常染色体分离的早期后果
在有丝分裂过程中，存在一系列精密的机制来监测和保障基因组的保真度，如AURKB错误校正和MMEJ途径，这些构成了抵御肿瘤的重要防线。染色体的损伤或失衡可能通过增加癌基因拷贝数或删除肿瘤抑制基因，进而引发肿瘤。此外，这种失衡还可能导致细胞面临广泛的非染色体相关压力，如蛋白质过度产生引发的蛋白质毒性、代谢应激以及氧化应激，这些现象已在多篇权威综述中得到了详尽的阐述。近十年来，研究已证实有丝分裂错误能够驱动复杂染色体畸变的形成，这些畸变包括染色体片段的缺失、获得、倒位或易位。这些畸变在人类肿瘤中极为常见，并通过进一步诱导DNA损伤、基因突变以及基因拷贝数变化来促进肿瘤的发展。本文将重点介绍在异常染色体分离最早后果方面的最新进展，以及这些后果所触发的监控机制。
微核（Micronuclei）的形成与影响
在细胞分裂过程中，错误分离的染色体（或染色体片段）可能无法被纳入子细胞的细胞核中，而是被包裹在一个小的核外结构中，这个结构被称为微核，并会持续到细胞间期。微核中的DNA容易受损、发生大规模重排，并展现出异常的表观遗传标记。因此，微核的存在与多种肿瘤风险的增加密切相关，且通常是晚期肿瘤的一个典型特征。近期，微核因其与复杂基因组排列（包括染色质碎裂）之间的因果关系而受到了广泛关注。
微核的核膜存在结构上的脆弱区域，核纤层网状结构中存在较大的间隙，且核孔数量减少，这些都会妨碍DNA转录、复制和修复相关蛋白质的招募。此外，这些脆弱的膜更容易破裂，从而可能触发炎症反应。除了核膜缺陷外，微核染色体还缺乏关键的动粒组装因子，如着丝粒蛋白A、C和T，这可能是由于导入过程中的普遍缺陷所导致的。这会导致微核染色单体的动粒功能缺陷，并在随后的有丝分裂中进一步发生错误分离，从而促进额外的异倍体和染色体不稳定性（CIN）的产生。
关于有丝分裂后期微核形成过程中核膜如何受损，目前存在多种假设：
（1）后期形成的染色体之间的纺锤体中区含有高密度的微管，这可能会干扰该区域错误分离染色体周围的核膜组装。
（2）纺锤体中区展现出AURKB和PLK1的高活性。
高AURKB活性可能感知到滞后染色体并抑制核膜组装，以便滞后染色体能够重新整合。相应地，抑制AURKB可以抑制核膜缺陷的形成。
PLK1活性可能负向调节核孔复合体蛋白在后期重新整合到核膜中的过程；纺锤体中区PLK1活性的升高可能会阻止核孔复合体有效地整合到滞后染色体的新生膜中。
微核一旦形成，其命运大致有四种可能：
（1）作为独立的细胞质结构持续存在（约占微核的70%）；
（2）在下一次有丝分裂期间重新整合到主核中；
（3）通过排出作用被运输到细胞外环境中；
（4）通过自噬或类似凋亡的过程被降解。
然而，这些命运均非积极之选：持续存在会导致基因表达的失调和基因组的进一步不稳定；排出或降解则会导致非整倍体的产生；而受损和重新排列的微核DNA重新整合到细胞核中，会进一步加剧基因组的不稳定性。
值得庆幸的是，最近的研究表明，由于环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路的激活，非转化细胞能够避免这些不良后果。微核膜破裂（Micronuclear envelope rupture）会使DNA直接暴露于细胞质中，从而激活细胞质DNA传感器cGAS。其激活会通过接头蛋白STING触发一种依赖NF-κB的I型干扰素反应，即衰老相关分泌表型（SASP）。这会激活先天免疫系统，触发炎症反应，诱导细胞衰老，并刺激衰老细胞和肿瘤细胞的清除。因此，具有复杂核型的细胞会增加分泌SASP相关细胞因子（如白细胞介素（IL）6、IL8、C-C基序趋化因子配体2），这些细胞因子既能诱导细胞衰老，又能招募和激活免疫细胞。通过这种方式，具有异常核型的细胞会发出信号，要求清除自身，从而作为一种肿瘤免疫监视的手段。