染色体错误分离：成因与后果
在动物细胞中，虽然阻断染色体分离后的胞质分裂可有效防止双着丝粒断裂，但染色体桥断裂的具体机制仍待阐明，且已有多重假设试图解释这一现象。有研究表明，异常分裂后，间期内的染色体桥受到拉伸——此时已被核膜与质膜所包围——可能导致核膜频繁破裂，使DNA暴露于细胞质核酸酶（例如TREX1）之下，进而引发DNA损伤及染色质碎裂。然而，另一项研究则指出，TREX1的敲除并未延缓桥的断裂，提示存在不依赖于TREX1的断裂途径。相反，细胞跨桥的张力被证实对桥断裂至关重要，且细胞质肌动球蛋白的收缩力在诱导桥延伸与断裂中扮演着关键角色。利用单细胞全基因组测序技术，研究者们在桥断裂后的子细胞中发现了染色体片段的互惠获得与丢失模式。在断裂点附近检测到了基因组重排现象，这是先前循环中桥接DNA局部染色体碎裂及修复复制缺陷的直接后果。这些错误可能进一步在有丝分裂中诱发第二波DNA损伤，从而导致微核的形成及染色质碎裂加剧。鉴于微核可能携带着丝粒片段，因此染色体桥断裂所需的拉伸力量可能导致着丝粒蛋白的剥离，进而损害着丝粒与动粒的功能，这与先前观察到的拉伸诱导组蛋白从DNA中排出的现象相吻合。综上所述，这些研究结果强调，即便只是单个染色体桥的断裂，也可能对基因组稳定性造成深远影响，并加速核型的进化进程。
p53依赖的有丝分裂监控机制阐释
如前所述，未能检测与修复的有丝分裂缺陷可导致染色体排列错乱及后期滞后染色体的出现，这些异常染色体易于形成微核并遭受额外的基因组损伤。在正常的非转化细胞中，有丝分裂缺陷会激活肿瘤蛋白p53（TP53/p53）依赖的通路，进而抑制细胞增殖。近十年来的重要发现揭示了p53通路对另一种有丝分裂缺陷的响应：即使在没有明显缺陷的情况下，有丝分裂时间的延长也会触发该通路。
p53蛋白，被誉为“基因组的守护者”，通过精准调控基因表达来掌控DNA修复、细胞分裂及细胞死亡等关键过程，从而有效保护细胞免受损伤。当细胞遭受基因组损伤时，p53迅速激活并转位至细胞核内，与周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A）的启动子紧密结合。这一结合作用上调CDKN1A（亦称p21）的转录水平，随后p21与周期蛋白E/周期蛋白依赖性激酶（CDK）2以及周期蛋白D/CDK4复合体结合，导致细胞周期在G1期停滞。
早期将有丝分裂M期与下一个细胞周期中p53激活相联系的研究表明，在非转化的RPE1细胞中，若前期停滞时间超过90分钟，即便细胞分裂过程健康无虞，也会诱导下一个G1期的细胞周期停滞。而p53的缺失则允许细胞无视有丝分裂的延迟而持续增殖。基于这些关键发现，Lambrus等人进一步证实，中心粒生成调节因子Polo样激酶4的缺失会触发p53依赖的细胞周期停滞，且这一停滞现象与是否存在分离错误无关。在CRISPR/Cas9敲除筛选中，研究者们发现由中心体丢失或前期延长所引起的细胞周期停滞依赖于USP28–53BP1–p53–p21通路（亦被称为有丝分裂计时器复合物）。该复合物由肿瘤蛋白p53结合蛋白1（负责招募p53）及泛素特异性肽酶28（通过去泛素化作用稳定p53）共同组成。最近，Meitinger等人对这些结果进行了拓展，并证实有丝分裂激酶PLK1能够追踪有丝分裂的长度，并调节在子细胞间传递的计时器复合物的组装过程。该复合物持续存在至G1期，导致p21转录增加、细胞周期停滞，并在经历一次显著延长的有丝分裂或连续数次轻微延长的有丝分裂后诱导细胞衰老。这些研究共同表明，有丝分裂计时器复合物作为一种生化记忆信号，仅在有丝分裂延长时形成。该复合物的积累在有丝分裂延长期间以PLK1依赖的方式逐渐增多，并传递给子细胞且保持稳定，足以保留延长有丝分裂的记忆。值得注意的是，编码计时器复合物三个亚基的基因均被认定为肿瘤抑制基因。计时器功能的受损不仅与p53突变型肿瘤相关，还与相当比例的p53野生型人类肿瘤存在关联。此外，计时器的状态还影响了抗有丝分裂药物的疗效，这些药物通过延长有丝分裂来发挥作用，而计时器功能的减弱则允许治疗后细胞继续增殖。因此，计时器复合物可能作为一种额外的基因组“保真度过滤器”，阻止那些可能通过有丝分裂检查点（如SAC）的潜在有害细胞增殖。