低剂量干扰素-γ维持急性髓系白血病干细胞自我更新
Oncogene, Volume 42 Issue 50 (2023)
Low doses of IFN-γ maintain self-renewal of leukemia stem cells in acute myeloid leukemia
doi：10.1038/s41388-023-02874-5
低剂量干扰素-γ维持急性髓系白血病干细胞自我更新
急性髓系白血病（AML）占所有成人急性白血病的约80％，以难以控制的未分化髓系细胞的恶性扩张为特征。尽管使用了现代化疗方案并开发了新型抗癌药物，大多数AML患者仍然会复发，总体5年生存率仅为40-45％（年轻患者）和<10％（老年患者）。多项研究表明，白血病干细胞（leukemia stem cells，LSCs）与AML的复发和难治性密切相关。AML患者的高复发率表明当前的化疗方案未能针对静息和高度自我更新的LSCs。需要找到靶向LSCs的新型治疗方法，以开发潜在的治愈疗法并实现长期的临床缓解。
干扰素-γ（IFN-γ）是由免疫细胞产生的一种重要细胞因子，主要包括活化的T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和NKT细胞。曾经有许多临床试验评估IFN-γ作为抗肿瘤药物，但结果矛盾。在一些试点和小规模的临床研究中，发现IFN-γ在体内对AML具有抗白血病效果。相反，有大量证据表明肿瘤细胞可以利用IFN-γ信号诱导抗炎反应和促肿瘤效应。Taniguchi等人首次提出IFN-γ以细胞自主方式改变B16黑色素瘤细胞的转移能力。此外，有研究表明IFN-γ促使结肠癌模型中的肿瘤逃逸。最近的一些研究描述了IFN-γ与肿瘤干细胞（CSCs）之间的密切关系，暗示IFN-γ可能参与肿瘤的进展。然而，IFN-γ在LSCs中的作用以及IFN-γ如何影响白血病发生的机制仍然未知。
在这项研究中，作者发现，虽然高剂量的IFN-γ延缓了白血病的发生，但低剂量的IFN-γ促进了AML的发展并增强了与LSC相关的特性。靶向抑制IFN-γ受体IFNGR1诱导LSC分化，并在体外和小鼠中抑制了白血病发生。重要的是，复发AML患者中IFNGR1表达异常升高，并与不良预后相关。因此，作者确定了IFN-γ及其受体对于维持AML干性的重要性，可能为靶向AML中的LSCs提供一种新型治疗方法。
IFN-γ是一种具有生物活性的细胞因子，传统上与细胞毒性和抗肿瘤机制相关。在该项研究中，与先前的研究结果一致，作者发现高剂量的IFN-γ（5-10 μg/d）阻止了AML的进展。然而，该项研究数据揭示了IFN-γ在维持AML干细胞特性中的主导作用。值得注意的是，AML患者中低水平的IFN-γ表达与增加的LSC百分比密切相关。该项研究发现，在低剂量下，IFN-γ主要通过PI3K–AKT–PPARγ信号传导驱动LSC的自我更新。
作者证明了IFN-γ通过结合LSC表面的IFNGR1并激活下游PI3K–AKT信号传导途径，直接调控AML干性。在AML干细胞中破坏IFNGR1或使用抗IFNGR1单抗治疗诱导AML干细胞分化，可延缓AML的进展，这些数据支持了IFNGR1在AML细胞成熟阻滞和自我更新中的作用。这些发现部分解释了文献中关于IFN-γ对癌症和CSCs效应的争议结果。在低水平下，IFN-γ与CSCs上的IFNGR1结合，促进它们的干性并支持肿瘤发生。在高水平下，IFN-γ通过JAK1–STAT1途径发挥抗肿瘤效应。总体而言，该项研究结果表明，低水平的IFN-γ维持AML中的干性，并突显了靶向IFN-γ/IFNGR1的治疗潜力。
该项研究发现具有一些临床意义。尽管IFN-γ在临床上迅速赢得了抗肿瘤剂的声誉，重组IFN-γ的效果仅有边缘效应。最初的临床试验表明，使用IFN-γ通常不成功。根据该项研究结果，用于治疗AML的IFN-γ剂量应该较高。相反，低剂量的IFN-γ促使复发。
总的来说，该项研究为肿瘤的进展和治疗提供了新的见解。作者确定了IFN-γ和IFNGR1信号传导作为AML干性的关键驱动因素。这一策略可以作为一种靶向AML中的LSCs的新型治疗方法，并为其他先进的血液恶性肿瘤提供了全面的观点。
SET-PP2A complex as a new therapeutic target in KMT2A (MLL) rearranged AML
doi：10.1038/s41388-023-02840-1
SET-PP2A复合物作为KMT2A（MLL）重排AML的新治疗靶点