低剂量干扰素-γ维持急性髓系白血病干细胞自我更新
这种效应可能部分依赖于FTY720对DNA损伤应答屏障的影响；通过PRKDC（DNA-PK）过度激活错误倾向的DDR途径，如NHEJ，同时通过调节BRCA1磷酸化抑制HR介导的DNA修复，FTY720可能抵消DDR HR介导的效应，后者对于多柔比星修复DNA损伤病变至关重要，并导致白血病细胞死亡。
由于FTY720的抗癌效应是一个非靶效应，作为抗癌药物使用的剂量远高于作为免疫抑制剂使用的剂量，有人认为FTY720可能过于毒性，无法在临床上使用。在THP1基础的小鼠模型中，作者观察到了免疫抑制、淋巴细胞减少和严重的体重减轻。由于FTY720在体内经过磷酸化后才发挥其免疫抑制作用，应用FTY720-P的拟拟神经酰胺（S1P）的模拟物，对于淋巴细胞迁移至关重要，并且有几项研究表明FTY720的磷酸化对发挥抗白血病效应并非必需，因此研究集中在开发FTY720类似物，具有抗癌但无免疫抑制作用。这些分子（AAl-149（S），（S）-FTY720-OMe，（S）-FTY720-同分异构体和OSU- 2S，MP07-66，CM-1231）已被证明能激活PP2A并在白血病模型中诱导细胞凋亡。此外，SH-RF-177是一种FTY720类似物，能够高效磷酸化但不激活S1PR1，对于ALL细胞显示出抗白血病活性。因此，需要进一步研究来评估这些类似物在KMT2A-R白血病中的潜力。
总的来说，本研究首次证明了PP2A抑制剂SET的表达与MEIS和HOXA基因呈正相关。SET对KMT2A-R白血病细胞的克隆能力至关重要，可通过使用FTY720进行药理学靶向，FTY720是一种免疫抑制拟拟神经酰胺，通过抑制SET而重新激活PP2A。作者提供的证据表明，在KMT2A-R白血病细胞中沉默和药物抑制SET可以促使细胞周期停滞和凋亡，重构转录程序，降低HOXA基因的表达，并将MYC引导向蛋白酶体降解。这些数据揭示了SET作为KMT2A-R白血病的新治疗靶点。
由于FTY720的抗癌效应是一个非靶效应，作为抗癌药物使用的剂量远高于作为免疫抑制剂使用的剂量，有人认为FTY720可能过于毒性，无法在临床上使用。在THP1基础的小鼠模型中，作者观察到了免疫抑制、淋巴细胞减少和严重的体重减轻。由于FTY720在体内经过磷酸化后才发挥其免疫抑制作用，应用FTY720-P的拟拟神经酰胺（S1P）的模拟物，对于淋巴细胞迁移至关重要，并且有几项研究表明FTY720的磷酸化对发挥抗白血病效应并非必需，因此研究集中在开发FTY720类似物，具有抗癌但无免疫抑制作用。这些分子（AAl-149（S），（S）-FTY720-OMe，（S）-FTY720-同分异构体和OSU- 2S，MP07-66，CM-1231）已被证明能激活PP2A并在白血病模型中诱导细胞凋亡。此外，SH-RF-177是一种FTY720类似物，能够高效磷酸化但不激活S1PR1，对于ALL细胞显示出抗白血病活性。因此，需要进一步研究来评估这些类似物在KMT2A-R白血病中的潜力。
总的来说，本研究首次证明了PP2A抑制剂SET的表达与MEIS和HOXA基因呈正相关。SET对KMT2A-R白血病细胞的克隆能力至关重要，可通过使用FTY720进行药理学靶向，FTY720是一种免疫抑制拟拟神经酰胺，通过抑制SET而重新激活PP2A。作者提供的证据表明，在KMT2A-R白血病细胞中沉默和药物抑制SET可以促使细胞周期停滞和凋亡，重构转录程序，降低HOXA基因的表达，并将MYC引导向蛋白酶体降解。这些数据揭示了SET作为KMT2A-R白血病的新治疗靶点。
RCCD1 promotes breast carcinogenesis through regulating hypoxia-associated mitochondrial homeostasis
doi：10.1038/s41388-023-02877-2
RCCD1通过调控与缺氧相关的线粒体稳态促进乳腺癌发生