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　　PTEN（磷酸酶和张力蛋白缺失于第十号染色体）是一种肿瘤抑制基因，最初在多种散发性肿瘤和肿瘤细胞系中被鉴定为体细胞中同种纯合缺失的基因，同时也是10q23位点的一种生殖系突变基因，与克文登综合症（Cowden syndrome，一种遗传性癌症易感性疾病）相关。无论表型如何，PTEN生殖系杂合突变都赋予PTEN错构瘤病症（PHTS，PTEN hamartoma tumor syndrome）的分子诊断。PHTS是一种常染色体显性遗传病，特征为多发性错构瘤、乳腺、甲状腺和其他肿瘤，以及神经发育障碍，如自闭症谱系障碍（ASD）。总体而言，正如小鼠Pten基因敲除研究所示，PTEN的同种纯合性生殖系突变预测会导致胚胎致死。然而，有一项病例报告关于与双等位基因PTEN突变相关的常染色体隐性神经发育异常。虽然PHTS由单一基因突变引起，但患者的临床特征或表型在患者间变异很大。临床变异可能源于多种复杂因素，如突变类型、性别、基因组背景、表观基因组、微生物组、环境以及这些因素的组合。
　　为了揭示基因型与表型的关系，作者分析了PTEN序列数据和作者的PHTS患者队列的临床表型，以及PTEN突变体的两个生物学参数，表达量和脂质磷酸酶活性，这些参数是通过在酵母中表达所有可能的PTEN错义突变体（深度突变扫描，DMS）来确定的。该项分析表明，PTEN的表达水平和其脂质磷酸酶活性与PHTS的表型呈定量相关。DMS是评估许多PTEN突变体磷酸酶活性的强大工具，但它不评估PTEN的其他生物学重要功能。通过水解磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2），PTEN通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT通路，在抑制细胞增殖、细胞周期进展和细胞生存方面发挥作用，有助于抑制肿瘤。PTEN依赖的PI3K-AKT通路调节还在神经发育中发挥关键作用。除了这种脂质磷酸酶依赖的所谓“经典功能”之外，PTEN还在DNA修复、染色质重塑、着丝点稳定性和细胞周期阻滞等关键方面发挥其他关键作用，这些对于维护基因组完整性至关重要。生殖系突变如何影响PTEN在人类发育过程中的非经典功能是未研究的。
　　为了解非经典PTEN功能在基因型相关表型方面的作用，作者构建了同源的人诱导多能干细胞（hiPSC），这些细胞携带作者的PHTS患者队列中找到的基因编辑突变PTEN等位基因，这些突变与不同的临床表型相关，并研究它们在DNA损伤应答中的差异。G132D等位基因是将132位点的G（甘氨酸）变为D（天冬酰胺酸）的错义突变，另一个错义等位基因M134R是将134位点的M（甲硫氨酸）变为R（精氨酸）。作者选择了这些突变体，因为它们位于催化结构域的相邻位置，然而每个都与不同的临床特征相关。G132D等位基因与肾癌、巨脑和ASD相关，而M134R等位基因与甲状腺和乳腺癌以及没有ASD的巨脑相关。这些突变体在DMS分析中表现出相似的低表达水平和低磷酸酶活性。
　　该研究发现每个同种纯合突变的hiPSC和野生型hiPSC表达PTEN mRNA的水平相当，但突变PTEN蛋白的表达水平分别被抑制到最低和中间水平，其中PTENM134R和PTENG132D，前者与后者具有不同的临床特征相关。在受到DNA损伤压力的挑战时，G132D/WT hiPSC比WT/WT hiPSC更早地从G2细胞周期检查点释放，而M134R/WT hiPSC在G2阶段被拘留，方式与WT/WT hiPSC相似。当G132D/WT hiPSC从G2阻滞中释放时，DNA损伤/修复标志物的水平与G132D/WT和WT/WT hiPSC中检测到的水平相当，表明在存在损伤的DNA的情况下，G132D等位基因促使细胞周期在过早的阶段重新进入。在G132D/WT hiPSC中，通过药物抑制高度活化的AKT未能诱导DNA损伤依赖的caspase-3激活，其水平与其他基因型的hiPSC中观察到的水平相比。这项研究对于揭示在PHTS中调查基因型相关表型关系中经典和非经典PTEN功能下游信号网络之间的复杂相互作用具有重要意义，并强调了在DNA损伤应答背景下研究不充分了解的非经典PTEN功能的重要性。

Mutual regulation between TRIM21 and TRIM8 via K48-linked ubiquitination

doi：10.1038/s41388-023-02879-0

TRIM21和TRIM8之间通过K48-链化泛素化进行相互调控

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