低剂量干扰素-γ维持急性髓系白血病干细胞自我更新
以涉及KMT2A基因的染色体易位为特征的急性白血病（先前称为MLL、HRX、HTRX1或ALL1）是一组预后不良的高度侵袭性白血病，它们占婴幼儿急性淋巴细胞性白血病（ALL）的80%以上，占急性髓系白血病（AML）的5-10%，占治疗相关AML的70%以上。KMT2A编码组蛋白赖氨酸-N-甲基转移酶2A，通过甲基化组蛋白H3来调节基因转录。KMT2A的N端部分与DNA结合，而C端包含组蛋白甲基化的催化结构域，这对于松弛染色质和在胚胎发育和造血过程中推动基因表达至关重要。KMT2A染色体易位产生的嵌合致癌融合蛋白，仅保留了KMT2A的N端DNA结合结构域，与100多个合作蛋白融合。这些融合物损害了KMT2A的正常功能，并通过招募包括组蛋白赖氨酸79（H3K79）甲基转移酶DOT1L、溴结构域蛋白、乙酰转移酶HBO1和其他几种蛋白质的表观遗传多蛋白复合体导致异常的转录激活，这些蛋白质获得了机会致癌功能。HOX基因，特别是HOXA9和HOXA10，是KMT2A融合产物的主要靶标，与辅助因子MEIS1一起，在携带KMT2A易位的造血干细胞（HSCs）和前体细胞中发挥重要作用，导致细胞分化受损，产生对DNA损伤抑制剂的抵抗。此外，致癌基因MYC的表达通过促使细胞增殖和存活来促进KMT2A介导的白血病发生。尽管已经开发了新的治疗药物，如KMT2A融合复合物的抑制剂和对于KMT2A信号通路至关重要的激酶的抑制剂，但这些都尚未获得FDA批准。因此，受KMT2A-R白血病影响的患者仍然接受化疗后骨髓移植，但效果不理想。因此，发现KMT2A-R白血病的新靶点和可靶向的通路对于开发新的有效治疗方法至关重要。
SET是一种致癌蛋白，也称为模板激活因子I-β，丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A的抑制剂2，以及可能的组织相容性白细胞抗原II相关蛋白II。最初在急性白血病中鉴定为融合基因，在多种实体肿瘤和血液恶性肿瘤中异常高表达。在BCR::ABL+慢性髓性白血病（CML）中，SET介导的PP2A失活对CML白血病干细胞的自我更新至关重要。沉默SET可重新激活PP2A并关闭致癌驱动激酶BCR::ABL，突显了其作为PP2A负调控因子和致癌级联正调控因子的效能。SET还被认为是AML整体生存不良的预后标志物，尽管将SET致癌蛋白通路与侵袭性AML结果相关联的确切分子机制仍然不清楚。有趣的是，据报道SET与KMT2A的N端区域相互作用，而这一区域保留在KMT2A融合蛋白中。然而，SET在KMT2A-R白血病发病机制中的作用尚不清楚。基于此以及PP2A调控的激酶在KMT2A-R（KMT2A-rearranged）白血病细胞的生存和抗药性中的基础作用，作者在此研究了PP2A内源性抑制剂SET在KMT2A-R白血病中的作用。作者的总体结果提供了有关SET在KMT2A-R白血病中的作用的新见解，通过调节HOXA基因表达和MYC稳定性，并证明抑制SET是治疗这种侵袭性急性白血病的有前景的新策略的概念验证。
SET是一种内源性PP2A抑制剂，在多种实体肿瘤和血液恶性肿瘤中异常过度表达。从机制上讲，SET过表达及由此引起的PP2A抑制对CML中BCR::ABL维持白血病发生程序至关重要。相比之下，关于SET致癌蛋白通路与侵袭性AML结果之间的确切分子机制尚不清楚。在本研究中，作者报告了在KMT2A-R亚型的AML和ALL中SET的过度表达，它与MEIS和HOXA基因的表达呈正相关。作者还展示，在KMT2A-R细胞系中，与细胞核相比，细胞质中SET相对更丰富，并且在Serine残基上被磷酸化，这符合SET入核受SER9和SER24磷酸化抑制的概念。作者证明了SET沉默对KMT2A-wt-白血病细胞的抑制增殖作用，这种表型也存在于CML和实体肿瘤中。更重要的是，作者首次展示了SET沉默完全消除了KMT2A-R白血病细胞在半固体培养基中形成克隆的能力，表明SET在KMT2A-R细胞的克隆能力中起重要作用。
为了验证调控SET的药理学在治疗KMT2A-R白血病中的前景，作者在体外测试了FTY720（Fingolimod），这是SET和PP2A之间相互作用的已验证抑制剂，已被证明通过各种机制在多种实体肿瘤和白血病模型中诱导细胞死亡。与先前对CML的研究一致，作者发现FTY720对BCR:ABL + KMT2A-wt-白血病细胞株K562的增殖有轻微的负面影响，并促进细胞死亡。在KMT2A-wt-白血病细胞株REH中，FTY720具有更大的细胞静止和细胞毒性影响，与先前发表的数据一致。但相反，在Kasumi1中，FTY720对增殖有轻微的影响，并且不诱导细胞死亡。虽然FTY720和SET KD在KMT2A-wt细胞系K562和REH中的影响相似，但在Kasumi1中，FTY720不完全模拟SET KD的效果，因为这些细胞对SET KD比对FTY720治疗更敏感。这可以解释为SET的残余水平。