突变标记和体细胞驱动突变
Oncogene, Volume 42 Issue 37 (2023)
Commonalities and differences in the mutational signature and somatic driver mutation landscape across solid and hollow viscus organs
doi：10.1038/s41388-023-02802-7
实质性器官与空腔脏器在突变标记和体细胞驱动突变方面的共性和差异
体细胞突变（Somatic mutations）是指在生命过程中获得的自发的遗传变异。这些突变可能是由衰老导致的，也可能受到吸烟和紫外线辐射等外源性致突变因素的影响，或者是由于内源性的DNA修复机制缺陷导致的DNA错配和复制相关错误。突变标记（mutational signature）是指在基因组中反映不同突变过程的特定的突变模式。近年来，已经证明了不同的突变过程会在基因组中留下不同的突变特征，例如，吸烟会导致C>A的单碱基替换，而APOBEC酶会导致C>T或C>G的单碱基替换。不同的组织可受到不同的致突变因素的影响，这些因素在基因组中留下了不同的突变标记。每种突变标记意味着突变并不是随机出现在基因组中，而是根据其病因在特定的基因组核苷酸环境中表现出来。通过分析基因组中的突变标记，可以揭示组织中存在的突变过程。最近，突变标记已经在Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer (COSMIC) database中更新。作者对来自不同组织类型的23839个样本进行了测序，进而揭示单碱基替换（single-base substitutions, SBS）、双碱基替换（double-base substitutions, DBS）和插入缺失（indels, ID）等模式，这些模式共同描绘了组织中突变标记的图谱。虽然存在96种可能的环境，但其中72种SBS标记已经完成了分析。此外，作者还描述了11种DBS和18种ID标记。这篇综述根据最新的COSMIC命名法更新了突变标记的分配，以便在不同组织类型之间进行比较。
突变标记导致了体细胞突变的产生。体细胞突变可以是同义的或非同义的。同义突变不会导致蛋白质序列的改变，被认为在功能上与野生型相似，在进化上是隐性的。相反，非同义突变会导致蛋白质序列的改变，并受到进化选择压力的影响。大多数组织中存在的固有肿瘤异质性反映了这些突变所受到的自然选择，可能在疾病发病机制中起到关键作用。体细胞突变的积累也已经被证明会表现在已知的肿瘤驱动突变（driver mutations）中。鉴于对肿瘤发生的基础过程的理解还不完善，这些驱动突变在正常组织中的作用仍然是未知的。正常组织中的驱动突变可以分为三种可能的类别。首先，它们可能是旁观者突变（bystander mutations），没有固有的致癌作用。或者，它们可能是关键的启动突变（crucial initiating mutations），使得携带这些突变的细胞以一种细胞自主的方式产生肿瘤。最后，突变可能对邻近细胞产生竞争或协作的效应，并对邻近细胞产生“场变化效应”（field-change effect），导致邻近细胞发生肿瘤。
这篇综述讨论了突变标记在导致正常组织中具有克隆优势的体细胞突变方面的作用。作者重点关注正常组织中体细胞突变的存在，并讨论这些体细胞突变在肿瘤发生中可能的作用。作者首先概述了突变标记和体细胞驱动突变之间的关系。然后，作者探索了一系列实质性器官与空腔脏器中突变标记和体细胞驱动突变的图谱，描述这些组织中已知存在的突变，并评估了它们与特定肿瘤的相关性。作者还试图讨论和推测正常组织中体细胞驱动突变的模式，并探索这些突变在肿瘤发生中的作用。最后，作者考虑了一些利用正常组织中驱动突变标记进行临床相关应用的可能性，并考虑了这些应用如何带来检测肿瘤的治疗干预。