突变标记和体细胞驱动突变
由于KEAP1–NRF2结合的丧失，NRF2信号通路在许多类型的人类肿瘤中被频繁地失调。在>20%的肺鳞状细胞癌（LUSC）和肺腺癌患者，以及食管癌、子宫内膜癌和头颈部鳞状细胞癌中发现了KEAP1或/和NRF2突变。这些突变与预后不良密切相关。由于KEAP1丢失和随后NRF2稳定性增加导致NRF2靶基因持续转录激活，导致代谢重编程以促进内源性抗氧化应答，这给肿瘤细胞提供了增殖和存活优势。然而，在肿瘤中除了转录激活之外，NRF2的增益功能仍然大部分未知。
Survival of motor neurons（SMN）是由SMN1基因编码的一种含有294个氨基酸残基的蛋白质。这种蛋白质是一个大型多蛋白复合体（SMN复合体）的一部分，该复合体还包含至少七种其他蛋白质，称为Gemins 2-8。SMN复合体在RNA代谢和剪接调控中起着关键作用。SMN复合体参与富含尿苷的小核糖核蛋白（snRNP）颗粒的成熟，这些颗粒是剪接体的主要组成部分，剪接体是执行前体mRNA剪接的机器。SMN介导Sm蛋白在细胞质中与富含尿苷的小RNA组装，并参与将RNP定位到核仁周围小体。SMN主要存在于细胞质中，它被视为与剪接体Sm蛋白和Gemins 2-7一起形成的复合物。在细胞核中，SMN集中在称为Cajal bodies的颗粒中，这些颗粒经常与核仁周围小体共定位，核仁周围小体是RNP成熟和小核RNA修饰的部位。两种结构的共定位是由卷曲蛋白(coilin)介导的，卷曲蛋白是核仁周围小体的标志。尽管SMN是普遍表达的，但其缺乏会导致最常见的退行性运动神经元疾病——脊髓性肌萎缩（SMA），并在snRNA的谱系和广泛的剪接缺陷中引起组织特异性的扰动。
为了准确地理解KEAP1/NRF2信号通路在肿瘤中的改变所带来的功能后果，作者对携带由于体细胞突变而失去功能的KEAP1的A549非小细胞肺癌细胞进行了全局剪接分析。在这项研究中，作者发现并表征了NRF2在可变剪接中的一种新型非转录功能，研究了SMN在NRF2调节可变剪接中的作用。
FANCA deficiency promotes leukaemic progression by allowing the emergence of cells carrying oncogenic driver mutations
doi：10.1038/s41388-023-02800-9
遗传不稳定性，是肿瘤的一个关键特征，被认为是肿瘤发生和发展中的一个主要的细胞自主力量。事实上，增加的突变特征与肿瘤的进展相关，有三个主要依据：(a) 大多数实体肿瘤和白血病一直表现出遗传不稳定性，这一点由细胞遗传学和测序数据分析都得到了证实；(b) 携带着编码DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）蛋白的基因的失活性遗传突变的患者患癌风险高，这些蛋白维护基因组的稳定性；反之，(c) 在散发性肿瘤中频繁存在失活性DDR蛋白编码基因的突变。
然而，与肿瘤相关的突变特征谱和突变负荷明显依赖于肿瘤类型，白血病中相对少于实体肿瘤。此外，最近发表的研究揭示了在健康细胞中积累了与肿瘤相关驱动基因的体细胞突变，这些细胞保持其生理功能。例如，在没有临床血液异常的健康个体中发现了一种在血液学肿瘤相关基因中发现的体细胞突变模式，包括DNMT3A、TET2、ASXL1、TP53及其调节因子PPM1D。这些观察结果引起了一些问题，即除了基因不稳定之外，还有哪些其他因素和事件促进了白血病的进展。
SPI1/PU.1是一个参与正常和应激性造血的主要转录因子（TF）。SPI1在肿瘤中既可以表现为肿瘤抑制因子，也可以表现为致癌基因。在小鼠模型中发现SPI1表达的改变是髓系转化的创始事件，引起与前白血病性紊乱一致的细胞和分子改变。SPI1过表达的小鼠从红系起源发展出一种前白血病性紊乱。SPI1持续表达在小鼠中引起血液系统肿瘤，其特征是由于红系分化阻滞而导致的贫血和由于受到生长因子控制的母细胞扩张而导致的脾大。虽然60%的小鼠发展出前白血病综合征，但它们很少自发地进展为白血病（在不到10%的后代中发现）。然而，通过c-Kit基因编码干细胞因子（stem cell factor，SCF）受体的附加突变可以介导白血病进展。因此，转基因Spi1过表达（TgSpi1）小鼠代表了向白血病发展的前白血病状态。类似地，有病例报道由于高表达的转录调节因子导致的红系分化阻滞最近在超过25%的急性人类红系白血病（AEL）。在AEL的小鼠模型中发现编码DDR蛋白的基因，包括编码Fanconi anaemia pathway（FANC）蛋白的基因的次要突变，支持了下游关键致癌基因的改变和DDR异常在白血病进展中起作用的观点。