突变标记和体细胞驱动突变
肿瘤不是简单的恶性细胞堆积，而是一个涉及肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的复杂系统，包括细胞外基质、血管系统和免疫细胞。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）是TME中最丰富的免疫细胞群，它们在调节肿瘤进展和治疗耐药性方面起着关键作用。TAMs通常以M2型巨噬细胞的基因表达谱为特征，如表面标志物CD163、CD206和Arg1，以及分泌因子IL-10和TGF-β。大量证据表明TAMs具有促进肿瘤生长、血管生成、基质重塑以及肿瘤细胞侵袭和运动的促癌效应。TAMs的浸润在某些情况下可能通过抑制细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）反应来重塑免疫微环境，从而诱导免疫抑制。因此，研究通过靶向TAMs进而阻断TAMs的免疫抑制活性来恢复抑制性的TME很有必要。TAMs极化的分子机制目前不完全清楚。本研究首次发现JMJD6（Jumonji domain-containing 6）是一种新的TAM激活调节因子，它可以作为肿瘤中免疫检查点（immune checkpoint blockades，ICBs）的治疗靶点和联合用药。
JMJD6的异常表达已经在广泛的肿瘤类型中被报道，如乳腺癌、肝癌、前列腺癌、结直肠癌和神经母细胞瘤。JMJD6在肿瘤中的表达也与治疗耐药性相关。例如，JMJD6已经被鉴定为乳腺癌患者对他莫昔芬内分泌治疗反应的预测标志物。此外，由于其精氨酸去甲基化活性，JMJD6参与了多器官自身免疫，调节了诸如Toll样受体相关信号转导等免疫途径。JMJD6通过其诱导内含子保留和释放Aire基因的能力来调节胸腺髓质上皮细胞（mTEC）成熟蛋白的水平，这对于在胸腺中实现自身免疫是必需的。
JMJD6最初被认为是一种表达在巨噬细胞表面的磷脂酰丝氨酸受体（PSR, Ptdsr），介导凋亡细胞的吞噬。近年来，检测到了JMJD6更广泛的定位，包括细胞核、细胞质和细胞外基质，以及其靶蛋白，包括组蛋白、非组蛋白p53和与RNA剪接相关的蛋白。最近的一篇报告提供了新的见解，阐明了JMJD6介导的乳腺癌进展的机制。JMJD6的遗传抑制降低了ANXA1的表达，阻止了巨噬细胞的M2型极化和肿瘤的侵袭性。本研究旨在确定JMJD6在巨噬细胞极化和肿瘤微环境组成重塑中的作用。作者检测到TAMs中JMJD6水平的上调，导致TAMs的免疫抑制表型。JMJD6缺陷可以通过逆转巨噬细胞的M2样激活来减弱LLC肿瘤和B16F10黑色素瘤的生长，这可能是通过STAT3/IL-10信号传导介导的。此外，治疗性抑制JMJD6使肿瘤对ICB治疗敏感化。因此，JMJD6/STAT3/IL-10轴是TAMs激活的关键开关，也是ICBs的有前途的联合用药选择。
NRF2 has a splicing regulatory function involving the survival of motor neuron (SMN) in non-small cell lung cancer
doi：10.1038/s41388-023-02799-z
肿瘤细胞通过发展出适应其微环境的机制而进化。可变剪接（alternative splicing，AS）是一种转录后过程，形成可变mRNA转录本，产生编码结构和功能不同的蛋白质异构体。在许多不同类型的肿瘤中发现了AS事件和可变剪接转录本比例的改变。越来越多的证据表明，异常的RNA剪接是肿瘤发展和进展中的一个常见和驱动事件。
NFE2L2，简称NRF2，是一个主要的转录因子，能够调节细胞的氧化还原平衡。在非应激条件下，NRF2通过与Kelch-like ECH-associated protein 1（KEAP1）的同源二聚体相互作用而在细胞质中迅速失活。KEAP1是一种富含半胱氨酸的蛋白质，锚定在肌动蛋白细胞骨架上。KEAP1与Cul3蛋白组装形成一个Cullin–RING E3连接酶复合物，导致NRF2泛素化和随后的降解。KEAP1与NRF2在NRF2氨基末端NRF2 ECH homology 2 domain（Neh2）结合。Neh2内的两个关键氨基酸序列ETGE和DLG促进了两个KEAP1分子的结合。在氧化条件下，KEAP1上的关键半胱氨酸残基被活性氧物质（ROS）氧化，导致其构象变化，从而破坏了它与NRF2的相互作用，从而阻止了NRF2的泛素化和降解。因此，NRF2转位到核内，在那里与small Maf（musculo aponeurotic fibrosarcoma）蛋白形成异源二聚体，然后与AREs（antioxidant response elements，抗氧化应答元件）结合，从而激活相应靶基因的表达。目前已经鉴定出超过200个基因作为NRF2靶基因，主要涉及ROS的细胞保护和解毒。