突变标记和体细胞驱动突变
FANC蛋白构成了一个嵌入在DDR网络中的路径，参与DNA修复和复制拯救（replication rescue），保证染色体完整性。这些基因失活功能导致Fanconi贫血（FA），这是一种与DDR失败、基因不稳定、核糖体生物合成异常以及促炎症和促衰老表型相关的人类骨髓衰竭（BMF）综合征。与FA细胞的低增殖性和临床表型相反，FA患者患有骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）和实体癌的风险很高。FA是由于在超过20个FANC基因中发生失活的双等位基因突变引起的，其中一些基因也与其他肿瘤易感综合征有关。令人惊讶的是，患有影响FANC途径功能的不同基因突变的患者并没有相同的肿瘤谱。此外，FANC敲除（KO）小鼠模型通常不会自发地发展为白血病或其他肿瘤，但它们表现出轻微的BMF缺陷、不育和DNA损伤过敏性，证明了存在主要的DDR改变。因此，即使FA患者中的骨髓增生异常或AML似乎与一些特定的基因组异常相关，但基因不稳定本身似乎不足以导致FA中明显的白血病发展。
为了提供新的见解，即除了基因不稳定之外，还有哪些其他因素或事件促进了白血病进展，作者将SPI1过表达小鼠提供的可变遗传前白血病设置与Fanca基因的敲除相结合。由于高表达SPI1的前白血病红系细胞表现出复制应激，DNA修复和/或应答复制应激蛋白的缺乏可能增加SPI1过表达前白血病母细胞的基因不稳定性和/或肿瘤进展性，揭示了参与允许白血病起始细胞进展的基因产物和途径。作者显示FANCA功能丧失和SPI1异常高表达在白血病发生中协同作用。在TgSpi1小鼠中消耗FANCA导致从前白血病到白血病的进展，而没有增加突变负荷。相反，在具有致癌突变的细胞中促进了选择和/或扩张，并且与白血病细胞中特殊的转录程序相关。