突变标记和体细胞驱动突变
Mutational signatures are associated with unique aetiologies
突变标记与独特的病因相关
Mutational signatures may be amenable to targeted therapy
突变标记可能适合于靶向治疗
Mutational signatures give rise to somatic mutations in driver genes
突变标记导致驱动基因中的体细胞突变
The pattern of somatic driver mutations is complex across different tissues
不同组织中体细胞驱动突变的模式是复杂的
Tissue-specific mutational signature and somatic mutation landscape（Breast、Lung、Liver、Oesophagus、Small intestine、Colon、Kidney、Bladder、Prostate、Endometrium）
组织特异性的突变标记和体细胞突变图谱（乳腺、肺、肝脏、食管、小肠、结肠、肾脏、膀胱、前列腺、子宫内膜）
Implications and future directions（Screening；Novel application of cell free DNA mutation profiling；The potential for targetted therapy）
意义与未来方向（肿瘤筛查；不依赖细胞的DNA突变分析的新应用；靶向治疗的潜力）
PG545 sensitizes ovarian cancer cells to PARP inhibitors through modulation of RAD51-DEK interaction
doi: 10.1038/s41388-023-02785-5
最近，针对高度恶性浆液性卵巢癌（High-grade serous ovarian carcinoma，HGSOC）中常见的遗传改变，利用PARP抑制剂（PARPi）靶向治疗已经获得了FDA批准作为延迟或预防复发的维持治疗。PARPi干扰了DNA功能的多个方面，包括修复DNA单链断裂、解决停滞的复制叉和连接复制片段，产生其他必需途径如同源重组修复（homologous recombination repair, HRR）和非同源末端连接来修复的双链断裂（double-strand breaks, DSB）。重要的是，具有缺陷的HRR的肿瘤，如缺乏BRCA1或BRCA2的肿瘤，对PARPi非常敏感，因为它们修复这些DSB的能力有限。尽管PARPi治疗延长了HRR缺陷的卵巢癌(OC)的中位无进展生存期，但是在体外实验和临床中已经发现了几种PARPi耐药机制。因此，PARPi耐药性是OC患者面临的一个新兴的治疗挑战；并且需要开发能够使癌细胞对PARPi敏感化的治疗方法。
小分子治疗药物PG545是以核心肝素硫酸模拟物结构设计的，用于靶向肝素酶和肝素结合生长因子（HB-GF），一种促进血管生成、肿瘤转移和化疗耐药性的多肽。PG545在包括OC的多种不同的临床前肿瘤模型中表现出抗癌活性，并且在一项针对晚期实体瘤患者的1a期单药试验中耐受性良好（NCT02042781）。此外，有观察表明，免疫调节效应也有助于PG545的抗癌效果。这些发现，加上先前的研究表明，抑制特定的生长因子介导的信号通路可以增加HR正常的OC细胞对PARPi的敏感性，引发了一个问题：PG545是否可以影响PARPi敏感性。
在另一条研究路线中，位于细胞表面的肝素硫酸蛋白多糖（HSPG）已经被证明在调节HS结合分子如HBGFs的可及性以及促进各种大分子的内吞作用方面起着重要作用。具体地，与本研究相关的是，HSPG在癌基因蛋白DEK的内化中起着作用，DEK是一种在多种肿瘤中上调的蛋白质。DEK根据其细胞定位具有不同的生理作用。当定位于核时，DEK被认为与染色质重塑以及HRR和DNA复制应激反应有关。另一方面，分泌型DEK则直接在炎症中起作用，作为炎症细胞的趋化因子。重要的是，分泌型DEK可以以HSPG依赖的方式被内化。
先前的研究已经证明，DEK在OC中过表达，其敲低可以减少细胞增殖，诱导DNA损伤，并使细胞对化疗敏感化。在本研究中，作者设计实验评估PG545与PARPi联合使用的效果，作者发现在体外和体内的OC模型中PG545抑制了DEK的摄取，导致HRR受损和PARPi敏感性增加。
JMJD6 in tumor-associated macrophage regulates macrophage polarization and cancer progression via STAT3/IL-10 axis
doi：10.1038/s41388-023-02781-9