MYC参与转录调控的研究进展
关于MYC在增强子处的功能作用，早期研究曾存在争议。部分研究认为，MYC在这些区域的调控功能有限，因此增强子侵入被视为功能上相关性较低的现象。然而，近年来的研究逐渐揭示了MYC在增强子处发挥的重要调控作用。例如，在神经母细胞瘤中，N-MYC对TWIST1的功能至关重要，这两种转录因子在增强子处协同作用，共同推动基因表达的变化。在前列腺癌的研究中，也发现MYC与增强子的结合能够促进先锋因子FOXA1（forkhead box A1）和雄激素受体的高效招募，进而驱动疾病的转录进程。此外，最近在乳腺癌的不同亚型中研究发现，MYC能够支持ER、GR及转录因子STAT3（乳腺癌的关键驱动因子）驱动的完整增强子激活。进一步证实，MYC通过招募乙酰转移酶GCN5，特异性地将其引入增强子，从而促使H3K9发生从甲基化到乙酰化的表观遗传改变。这一变化进而促进了表观遗传阅读因子BRD4的结合，BRD4再进一步招募RNA聚合酶II，从而诱导增强子RNA的转录。这一机制与MYC在启动子处的作用截然不同，展现了MYC在表观遗传层面激活增强子的独特策略。
值得一提的是，MYC在增强子上的侵入调控与其在启动子上的结合调控所影响的基因程序并不相同。而且，尽管MYC在启动子上的结合及相关基因调控在不同类型肿瘤之间表现出高度相似性，但MYC侵入的增强子及其靶基因却呈现出高度的环境条件特异性。这与活跃增强子和超级增强子作为高度细胞类型特异性调控区域的事实相吻合。重要的是，已有研究表明，在乳腺癌和神经母细胞瘤中，MYC的增强子靶基因与促肿瘤路径密切相关，且这些基因的高表达与患者预后不良显著相关。
MYC在调控增强子和启动子活性方面的独特机制为肿瘤治疗提供了新的视角。在肿瘤中，MYC的表达和增强子活性往往高于正常体细胞，这使得特异性靶向MYC增强子功能成为可能，从而有望减少治疗过程中的副作用。因此，深入探究MYC与哪些核心共调控因子合作，特异性调控肿瘤中的增强子活性，对于未来药物研发具有重要意义。鉴于表观基因组在MYC增强子活性中的关键作用，潜在的靶点可能包括乙酰转移酶如GCN5，或其他由MYC特异性招募到增强子的染色质修饰蛋白。尽管这些蛋白在正常体细胞中也可能发挥广泛作用，但它们在肿瘤细胞中的过度表达和高度依赖或许能为肿瘤治疗提供新的突破口。
融入MYC增强子活性的基因特异性亲和力模型优化
原有的基因特异性亲和力模型阐述了一种机制，即MYC在启动子处的结合亲和力是其基因调控潜力的决定因素。该模型成功地阐释了MYC如何通过启动子结合来激活其核心靶基因，并且这一机制在多种肿瘤类型中均得到了验证。然而，正如前文所述，MYC的广泛环境条件特异性基因调控其实更多地是通过其增强子活性来实现的，而非仅仅依赖于启动子处的结合。因此，为了更全面地揭示MYC的条件特异性作用机制，建议在原有模型的基础上融入MYC增强子活性的考量。
在优化后的基因特异性亲和力模型中，MYC对增强子的条件特异性亲和力成为了不同MYC靶基因程序激活的关键决定因素。这些由增强子驱动的基因程序与通过启动子调控的核心MYC靶基因相互叠加，共同构成了MYC复杂的基因调控网络。与启动子调控类似，MYC在增强子处的结合亲和力同样受到多种协同因子表达与活性以及DNA结合motif组合的共同影响。然而，鉴于MYC在增强子和启动子处的作用机制存在显著差异，因此，MYC在这两类不同调控区域上的结合亲和力可能会受到不同蛋白质和DNA motif的精细调节。
这一优化后的基因特异性亲和力模型不仅整合了MYC在增强子和启动子处的不同功能，还成功解释了MYC在基因调控中所展现出的环境条件特异性和普遍性作用。鉴于MYC在肿瘤中增强子区域的显著功能，深入探究MYC在这些区域的调控机制，并评估针对这些机制的治疗潜力，对于肿瘤治疗而言具有至关重要的意义。此外，进一步探索MYC启动子和增强子活性之间可能存在的潜在相互作用，也将为理解MYC的复杂调控网络提供新的视角和研究方向。