MYC参与转录调控的研究进展
四十余年前，MYC蛋白家族首次进入科学视野，其成员包括C-MYC（以下简称MYC）、N-MYC及L-MYC。之后，科研人员投入大量精力，致力于揭示这些蛋白在调控细胞生物学进程中的具体角色。时至今日，已知MYC家族成员在细胞周期调控、凋亡调节及代谢管理等核心细胞活动中扮演着举足轻重的角色。它们的调控范围广泛，涵盖了从胚胎发育初期的干细胞，到成人组织中的成熟细胞，乃至肿瘤细胞等多种细胞类型。鉴于MYC在细胞生物学中如此广泛而深刻的调控作用，其在正常细胞内的表达与活性受到精密调控便显得情理之中。然而，一旦这种调控机制失效，导致MYC异常高表达，便会触发细胞增殖的失控状态，进而加速肿瘤的发展进程，这一点已在多种肿瘤研究中得到验证，并凸显了MYC作为强大且广谱致癌因子的关键地位。因此，MYC被视为肿瘤治疗领域中的“圣杯（holy grail）”也就不足为奇了。
然而，MYC蛋白的高度无序结构为临床环境中设计特异性高效药物带来了巨大挑战，尽管相关研究仍在持续深入。鉴于此，科研界将大量精力聚焦于解析MYC促进肿瘤发生的分子机制，以期探寻针对其功能的替代治疗策略。值得注意的是，MYC作为一种高度多能的蛋白，参与了细胞内的多种复杂过程。尽管它也参与DNA复制和mRNA加帽等非转录过程，但其核心功能仍聚焦于转录调控领域。
本综述将详细介绍近期在解析MYC调控肿瘤发生与发展基因机制方面所取得的最新进展，并提出了一种升级优化的基因特异性亲和模型，旨在阐释MYC在驱动细胞增殖过程中普遍存在的转录作用与其在特定生理或病理背景下特定功能之间的内在联系。
MYC与染色质的结合机制
MYC，作为一种基本螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链（basic helix-loop-helix/leucin zipper）结构的转录因子，其功能性的体现依赖于与MAX形成异二聚体，进而特异性地结合到基因组中的E-box motif上。除了这一关键的二聚化和DNA结合功能域外，MYC还拥有多个在其家族中高度保守的区域，即MYC box。这些MYC box在介导多样化的蛋白质间相互作用中发挥着至关重要的作用，特别是与各类转录调控因子及共调控因子的相互作用。举例来说，MYC box 0能够促进与转录因子IIF（TFIIF）和周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）的紧密结合，从而推动转录的延伸过程；而MYC box II则对于转化/转录域相关蛋白（TRRAP）介导的组蛋白乙酰化修饰具有决定性意义。MYC相关蛋白的这种庞大且多样化的组合模式，进一步凸显了MYC在转录调控中的多功能性。
一系列针对不同肿瘤类型中MYC染色质结合情况的全局性分析研究，揭示了MYC能够广泛结合于基因组中众多转录活跃的位点。这些研究还共同指出，MYC的结合位点与CpG岛存在广泛的重叠，并且这些位点通常携带有与活跃启动子相关的组蛋白修饰标记，如H3K4me3和H3K27ac。尤为重要的是，这种活跃的染色质构象对于MYC的有效结合是不可或缺的。这表明，MYC并非作为开放调控区域的启动者或先驱者，而是依赖于其他转录因子先行建立的开放且活跃的染色质环境。除了与启动子的结合外，多个全基因组水平的MYC结合图谱还揭示，MYC同样能够结合到启动子远端的区域，如增强子。有趣的是，MYC结合位点的相对数量与其表达水平密切相关。在MYC低表达时，它主要结合于那些含有高亲和力E-box且已标记有H3K4me3并预装载了RNA聚合酶II（Pol II）的启动子。然而，当MYC过度表达至致癌水平时，这些高亲和力位点会趋于饱和，此时MYC会开始结合更多的预可接近位点（pre-accessible sites），这些位点通常含有低亲和力的E-box。这些低亲和力结合位点大多定位于启动子远端，并常常展现出活跃增强子的特征。在极高的表达水平下，MYC甚至能够无差别地结合到所有转录活跃的区域，无论其具体的结构特征如何，这一现象被形象地称为“MYC入侵（MYC invasion）”。在此过程中，MYC的结合变得较少具有选择性，涵盖了多种E-box变体以及完全不含E-box序列的位点。