MYC参与转录调控的研究进展
MYC对基因的直接调控往往因其调控着庞大的转录因子与共调控因子网络而被掩盖。这些转录调控因子包括组蛋白乙酰转移酶GCN5（general control non-derepressible 5）、组蛋白去乙酰酶2（HDAC2）、PRC2（polycomb repressive complex 2）以及转录因子如SNAIL和E2F转录因子等。MYC对这些强效转录调控因子的调控，可通过间接机制引发基因表达的额外变化，这些变化与MYC的直接基因调控作用相互叠加。此外，由于MYC的主要功能是驱动细胞生长，而细胞生长本身也会导致基因表达的变化。因此，在采用长期方法调节MYC活性以研究其介导的基因调控时，必须充分考虑MYC干扰所产生的间接效应。
MYC介导的选择性靶基因调控模型
在过去15年中，关于MYC如何选择和调控其靶基因的几种不同模型相继被提出。早期观察揭示，尽管MYC的高水平表达能促使它侵入几乎所有可接触的启动子区域，但令人费解的是，仅有一部分下游基因在MYC的干预下产生响应。这一现象暗示，MYC在靶基因调控上展现出高度的特异性。进一步的研究更证实，MYC所调控的基因集在不同细胞环境中呈现出显著的多样性。
近期研究深入剖析了MYC靶基因选择的特异性机制，并提出了“基因特异性亲和力模型（gene-specific affinity model）”。该模型的核心观点是，MYC与不同基因启动子的亲和力存在差异，这种差异解释了为何在不同细胞中，不同水平的MYC能够调控截然不同的基因程序。研究指出，MYC的结合亲和力不仅取决于E-box motif的强度，还受到其他辅助因子结合的影响，这些辅助因子能够稳定MYC的结合状态。例如，MYC与一系列核糖体基因启动子的紧密结合，尽管这些启动子中缺乏高亲和力的E-box motif，便是有力佐证。这表明，MYC的结合机制并非严格依赖于特定的DNA motif，而是通过与其他蛋白质（如WDR5）和PAF1（RNA Pol II-associated factor 1 homolog）的相互作用，来增强其与特定启动子区域的结合亲和力。
在正常MYC表达水平下，包含高亲和力E-box的启动子会被MYC高度占据，而当MYC过表达时，这些启动子并不会获得额外的MYC结合；相反，那些缺乏E-box、亲和力较低的启动子，在MYC过表达时则会显著增加MYC的结合。值得注意的是，只有这些新被侵入的低亲和力启动子才会调控其下游基因的表达。这一发现揭示，MYC在表达水平正常时主要饱和高亲和力位点，而在过表达（如肿瘤状态）时，则开始占据那些主要由可接近性和蛋白质相互作用决定的低亲和力结合位点。因此，“基因特异性亲和力模型”不仅解释了MYC靶基因的选择性调控机制，还通过启动子上的结合亲和力来阐释MYC的反应性，这种亲和力是由直接的DNA结合和支持MYC结合的条件特异性因素共同决定的。
MYC作为一种高度无序的蛋白质，其结构特性赋予了它与多种蛋白质合作伙伴结合的能力。近年来，大量研究致力于识别这些与MYC协同作用的因子。特别是最近的研究，通过质谱技术对不同MYC突变体的相互作用组进行了深入分析，广泛绘制了MYC各MYC box的蛋白质相互作用图谱。结合其他相关研究，这一发现首次凸显了MYC相关蛋白的多样性，涵盖了转录调控因子（如雌激素受体（ER）、糖皮质激素受体（GR）、TWIST1）和染色质调控因子（如TRRAP、WDR5、核小体重塑和去乙酰化复合体（NuRD）），以及参与RNA加工、核糖体生物合成和DNA损伤修复与复制的蛋白质。此外，研究还揭示了MYC box在招募不同类型调控蛋白方面的多样功能。