MYC参与转录调控的研究进展
基于这些发现，“联盟模型”（coalition model）应运而生。该模型提出，MYC通过多样的条件特异性蛋白质相互作用，在不同环境中发挥独特功能，这种功能差异可能体现在不同的细胞状态中，甚至在同一细胞内的不同基因组位置上。因此，每个MYC分子在特定时刻仅参与部分蛋白质相互作用，这些相互作用决定了其特定的功能。与这一观点相呼应的是，已有研究证实MYC分子在同一细胞内存在于不同类型的转录复合物中。早期关于MYC蛋白结构与功能的研究还指出，MYC box II对于与TRRAP和TIP60的相互作用至关重要，有助于RNA聚合酶II结合DNA；而MYC box 0则在招募TFIIF和CDK9、促进转录延伸复合物的形成中扮演关键角色。敲除MYC box 0或box II中的任何一个都会削弱MYC的转化能力，但两个MYC突变体的共同表达则能恢复其转化能力，这表明不同的MYC复合物在同一细胞中能够共存并协同推动转录进程。此外，最近的研究还表明，除了已知的启动子处的互作蛋白外，MYC还与不同的蛋白质在远端增强子上发挥作用。尽管这些MYC复合物在不同细胞状态下的具体组织和分布仍有待进一步阐明，但这些观察结果无疑为“联盟模型”提供了有力支持，再次强调了局部环境和蛋白质-蛋白质相互作用在MYC功能中的核心作用。
MYC增强子侵入
如前所述，MYC作为一种多功能转录因子，广泛结合于表达基因的启动子区域，因此，关于MYC转录调控的研究大多聚焦于其在启动子处的作用，尤其是与RNA聚合酶II的招募及活性调控相关的机制。研究已证实，MYC能与TFIID、TFIIH、TFIIF、Mediator及BRD4等关键转录因子发生相互作用，这些因子在构建前启动复合物（pre-initiation complex）中扮演着举足轻重的角色。此外，MYC在驱动停滞的RNA聚合酶II向高效延伸状态转变的过程中也发挥着不可或缺的作用，这一过程依赖于MYC招募包含CDK9的P-TEFb（positive transcription elongation factor b）复合物。
然而，值得注意的是，基因组范围内的分析揭示了MYC转录调控的另一层面纱：当MYC高度表达时，它不仅结合活跃的启动子，还开始侵入活跃的增强子区域，这一现象被称为“增强子侵入”。这一现象在胚胎干细胞、淋巴瘤、骨肉瘤及乳腺癌等多种细胞系模型和肿瘤中均得到了观察证实，表明增强子侵入是MYC高度表达时的一种普遍现象。值得注意的是，MYC并非先锋转录因子，它所侵入的增强子通常已预先被H3K4me1和H3K27ac等表观遗传标记所标注。
有趣的是，MYC侵入的增强子往往展现出低亲和力的结合位点，这些位点通常缺乏典型的高亲和力E-box，而是包含一些较弱的替代E-box。这表明，MYC侵入增强子的机制可能更多地依赖于蛋白质-蛋白质相互作用和非特异性的DNA接触，而非直接结合高亲和力的E-box motif。与我们的这一观点相契合的是，最近的研究发现，在乳腺癌中，关键的类固醇激素受体GR和ER能够促进MYC与低亲和力E-box的增强子结合。鉴于活跃染色质配置对MYC结合的重要性，这可能是一种普遍机制，即决定细胞内活跃增强子景观的转录因子能够辅助MYC结合这些低亲和力的增强子位点。然而，关于其他替代E-box或不同DNA motif在MYC增强子侵入中的作用，以及MYC招募到增强子处是否涉及与其他转录因子或共调控因子的直接相互作用，仍待进一步深入探究。