蛋白磷酸化、泛素化以及糖基化
Oncogene Volume 42 Issue 30 (2023)
GSK3β-driven SOX2 overexpression is a targetable vulnerability in esophageal squamous cell carcinoma
doi：10.1038/s41388-023-02748-w
食管鳞状细胞癌（ESCC）是目前缺乏批准的靶向治疗方法的最致命的人类恶性肿瘤之一。越来越多的证据表明，SOX2基因的过度表达是ESCC和其他鳞状细胞癌形成的关键因素之一。在本研究中，作者通过筛选小分子激酶抑制剂库，确定了GSK3β是在ESCC细胞中调节SOX2高表达的一个关键激酶。GSK3β并没有通过转录促进SOX2的表达，但它对于SOX2蛋白的稳定性是必需的。作者证明了GSK3β与SOX2相互作用，并在S251位点磷酸化SOX2，阻止了SOX2被泛素化和泛素酶体依赖性降解，后者是由泛素E3连接酶CUL4ADET1-COP1引发的。通过药物抑制或RNA干扰技术靶向抑制GSK3β，选择性地阻碍了SOX2阳性ESCC细胞的增殖、癌细胞干性以及在小鼠异种移植瘤模型中的肿瘤生长，表明GSK3β主要通过促进SOX2高表达来促进ESCC的肿瘤形成。在临床食管肿瘤中频繁检测到GSK3β的过表达，并且GSK3β和SOX2的蛋白水平之间存在正相关关系。值得注意的是，作者发现SOX2在转录水平上促进了GSK3β的表达，这表明在ESCC细胞中存在一个恶性循环，促使GSK3β和SOX2的协调高表达。最后，我们在肿瘤异种移植瘤模型中证明，GSK3β抑制剂AR-A014418在抑制SOX2阳性ESCC肿瘤进展方面有效，并且与化疗药物卡铂协同抑制了肿瘤进展。总之，我们揭示了GSK3β在促进SOX2高表达和肿瘤形成方面的新角色，并提供了靶向GSK3β治疗难治性ESCC的前景。
可借鉴：蛋白被磷酸化后，阻止其被泛素化，进而影响蛋白稳定性，非转录调控。部分实验单独区分了SOX2阳性细胞。
Control of SOX2 protein stability and tumorigenic activity by E3 ligase CHIP in esophageal cancer cells
doi：10.1038/s41388-023-02745-z
转录因子SOX2是SRY相关HMG Box转录因子家族的成员，其在维持胚胎和组织干细胞以及建立诱导多能干细胞方面发挥着重要作用。然而，越来越多的证据将异常的SOX2高表达与人类恶性肿瘤联系起来。例如，在皮肤鳞状细胞癌中，SOX2被确定为表达异常升高最显著的转录因子，并在肿瘤初始化和肿瘤干细胞功能中发挥关键作用。转基因SOX2过表达联合Cdkn2ab和Pten缺失能够从不同起源的细胞驱动肺鳞状细胞癌的发生[5]。此外，高水平SOX2表达已被证明促进TP53和RB1缺失前列腺癌中的谱系可塑性和抗雄激素抵抗性[6]。研究表明，在鳞状细胞癌和其他肿瘤中，SOX2的高表达促进了细胞增殖、侵袭、迁移和转移，逃避凋亡信号，并控制肿瘤初始化和肿瘤干细胞功能。因此，研究SOX2基因功能的一个核心任务是明晰导致肿瘤中异常SOX2高表达的分子机制。
食管癌是全球癌症相关死亡的第六大原因。越来越多的证据强调SOX2高表达是食管鳞状细胞癌（ESCC）的一个关键驱动因素，而ESCC是食管癌的主要形式（约85%），但缺乏靶向治疗方法。作为肿瘤中异常SOX2表达的机制之一，在ESCC和肺癌中检测到SOX2基因扩增，其中SOX2作为一个谱系存活的癌基因。之后，SOX2基因扩增在多种类型的鳞状细胞癌和胶质母细胞瘤中都有报道。然而，仅有基因扩增并不能解释癌症中SOX2的广泛异常高表达。作为一个在转录和细胞命运决定中具有强大活性的转录因子，作者和其他人已经证明，SOX2在蛋白稳定性水平上受到严格调控，并且受到多种泛素E3连接酶介导的蛋白酶体降解的快速调节。在这方面，几种激酶已经显示出能够通过促进SOX2蛋白的稳定性来推动肿瘤中的SOX2高表达。例如，AKT是在肿瘤中最常见的高活化激酶，它通过磷酸化SOX2并保护SOX2免受E3连接酶WWP2和UBR5的泛素化以及蛋白酶体的降解，在ESCC和胶质母细胞瘤中发挥作用。DNA依赖的蛋白激酶（DNA-PK）也被报道在胶质母细胞瘤中通过促进SOX2稳定性来维持肿瘤干细胞。因此，鉴定导致肿瘤中SOX2异常高表达的分子机制，不仅对于更好地理解SOX2的致癌功能至关重要，而且对于设计新的针对异常SOX2高表达驱动的各种肿瘤的治疗方法也是必要的。