蛋白磷酸化、泛素化以及糖基化
最后，作者提供了多层次的数据来全面调查OGT在HCC进展中介导的基因表达网络，包括OGT与其合作伙伴之间的协调关系以及OGT基因组结合位点与基因转录之间的关系。染色质相关OGT的全基因组映射显示，在具有均一遗传背景但不同恶性倾向的两个HCC细胞模型之间，OGT的基因组位点和结合强度都有显著变化。这些发现支持了本研究中OGT相互作用组的影响。先前的研究已经揭示了核内OGT可以与聚复合体抑制复合物2（PRC2）或DNA去甲基化相关的十一转位（TET）家族蛋白相互作用，并通过调节染色质表观遗传标记在抑制或激活基因表达方面发挥复杂作用。在HCC细胞中，我们展示了OGT ChIP-seq信号分布在基因组上的转录活性区域，并且大多数OGT染色质结合强度与促癌基因的转录激活相关。作者还注意到一大批未报告的OGT和ZNF263相互靶标，包括NPTX1和DOCK7，它们在高度增殖和转移的细胞中表达，并参与HCC的恶性进展。这些基因可能为HCC中一组促进恶性表型的基因提供功能特性，这是值得进一步研究的可能性。
总的来说，作者的数据显示了ZNF263与OGT之间未被认识的合作关系，并说明它们通过基因组占据对靶基因的激活产生影响。提供了关于OGT的作用方式、其对转录因子活性调控的影响以及其参与HCC恶性进展的转录调控机制的见解。此外，对这种可能的机制的阐明支持了将OGT作为HCC干预靶点的研究。
可借鉴：OGT ChIP-seq；支架蛋白；OGT修饰靶蛋白并导致OGT和靶蛋白在染色质上的分布改变。靶蛋白glycosylation影响功能。
Critical role of antioxidant programs in enzalutamide-resistant prostate cancer
doi：10.1038/s41388-023-02756-w
前列腺癌（PCa）主要受雄激素受体（AR）的驱动，并对雄激素作出生长反应。转移性前列腺癌患者接受内科或外科去势治疗，以去除雄激素并阻断AR信号传导和肿瘤生长。尽管循环雄激素水平被降至去势水平，但去势后耐受前列腺癌（CRPC）仍主要受AR驱动。第二代AR拮抗剂的开发，如恩氮胺、达罗他胺和阿帕鲁他胺，使AR的拮抗效应更强，已被证明在多个疾病阶段，包括CRPC中，能改善总体生存率。然而，这些抗雄激素药物很少能治愈，并且治疗耐药性普遍存在。与其他癌症一样，恩氮胺耐受性前列腺癌以快速细胞生长和增殖为特征，这需要增加核苷酸合成DNA/RNA，脂质合成细胞膜以及氨基酸合成蛋白质翻译。抗癌治疗靶向这些代谢过程，可以导致癌细胞死亡。由于恩氮胺耐药的代谢机制尚未明确，我们对恩氮胺敏感（EnzS）和恩氮胺耐药（EnzR）前列腺癌细胞系、异种移植瘤、患者源性移植片、患者源性器官样体和患者肿瘤进行了代谢谱分析。总的来说，我们的数据显示EnzR-PCa在基础水平和诱导水平上都比EnzS-PCa拥有更高的活性氧（ROS）水平。我们证明抗氧化剂程序对于EnzR-PCa的生存至关重要，并且在EnzR-PCa中靶向抗氧化剂程序可能是一种可行的治疗策略。
① 恩氮胺在体外诱导EnzS细胞和患者肿瘤外体内ROS的产生。
② 恩氮胺耐药细胞（EnzR）和抗雄激素治疗的耐药性前列腺癌（CRPC）肿瘤具有增加的基础水平和诱导水平ROS。
③ 恩氮胺耐药细胞和CRPC肿瘤具有增强的谷氨酰胺代谢。（ AR ChIP-seq ）
④ 恩氮胺耐药细胞对谷氨酰胺阻断敏感。
⑤ 恩氮胺耐药细胞对铁硫蛋白（FDX1）阻断敏感。
FDX1在铁硫（Fe-S）簇形成中的作用可能解释了为什么恩氮胺耐药细胞（EnzR细胞）对ROS诱导非常敏感。在线粒体膜上，铁硫（Fe-S）簇形成并结合到受体蛋白上，由铁硫簇（ISC）复合物负责，这对电子传递链（ETC）功能、类固醇生成、胆汁酸和维生素D代谢以及线粒体功能至关重要。鉴于铁硫蛋白代谢增强与对ROS诱导敏感性之间的已知联系，EnzR-PCa中FDX1表达或活性的增加可能解释了观察到的对H2O2的较强诱导ROS能力，以及对引发ROS的化合物（如elesclomol和CB-839）的敏感性增加。进一步的机制研究需要了解FDX1在前列腺上皮细胞中的作用，以更清楚地了解其作为抗氧化剂的功能，以及在类固醇生成和线粒体途径中可能发挥的其他关键作用。