蛋白磷酸化、泛素化以及糖基化
在本研究中，作者确定CHIP（carboxyl terminus of Hsc70-interaction protein，Hsc70相互作用蛋白的羧基端）在ESCC细胞中发挥泛素E3连接酶作用，能靶向SOX2将其进行泛素依赖的蛋白酶体降解。作为与HSP70和HSP90分子伴侣相互作用的泛素E3连接酶，CHIP在维持细胞和有机体蛋白质稳态中起着关键作用。作者提供证据表明CHIP通过HSP70与SOX2相互作用并将其靶向泛素化和蛋白酶体依赖性降解。与HSP70相反，HSP90促进SOX2的稳定性，并且抑制HSP90活性引发了SOX2的CHIP依赖性降解。值得注意的是，在临床食管鳞状细胞瘤中，CHIP主要分布在细胞质中，进一步研究揭示CHIP主要在细胞核区域靶向SOX2降解。该研究揭示了异常CHIP亚细胞定位作为导致ESCC肿瘤中SOX2高表达的潜在机制，并确定了HSP90抑制剂作为治疗SOX2阳性ESCC癌症的潜在治疗药物。
可借鉴：Introduction对于高表达基因的写法套路。
Chromatin-associated OGT promotes the malignant progression of hepatocellular carcinoma by activating ZNF263
doi：10.1038/s41388-023-02751-1
肝细胞癌（HCC）是全球最常见、最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一，其特点是快速增殖、频繁复发和转移。尽管在HCC的诊断、手术治疗和化学治疗方面取得了显著的临床进展，但患者的长期预后仍不尽人意。事实上，大部分HCC相关的死亡是由于远处转移，这是一个涉及侵袭转移级联的复杂过程。因此，理解控制HCC细胞迁移和侵袭性特性的机制对于改善临床结果至关重要。
蛋白质O-GlcNAcylation是一种重要的糖基化修饰，其中单个β-N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）基团附着在许多核内和细胞质蛋白上，而不进一步延伸为复杂的结构。这种非典型的糖基化是一种丰富和动态的翻译后修饰（post-translational modification，PTM），参与许多基本的细胞过程，包括基因转录调节、信号转导、细胞周期进程和分化。O-GlcNAcylation的变化可以通过破坏其他PTMs，如磷酸化，影响蛋白质稳定性、亚细胞定位以及蛋白质-蛋白质相互作用，导致蛋白质生物学功能的失调。新近证据表明，细胞内O-GlcNAcylation水平与HCC等多种类型的肿瘤相关，并与多种肿瘤特征相关。值得注意的是，作者的研究组和其他团队先前已经证明，高转移潜能的HCC细胞与低转移潜能的细胞相比，O-GlcNAcylation水平升高，这表明这种糖基化在促进HCC恶性表型方面起着作用。O-GlcNAc转移酶（OGT）是唯一负责在目标蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基上催化这种修饰的酶，而且在癌症中表达和活性更高。沉默或抑制OGT活性会损害HCC细胞的生长和侵袭。
OGT基因在各种物种中高度保守，在胚胎发育中至关重要，而OGT的缺失会阻碍细胞生长并导致细胞死亡。近年来，在了解OGT的多个关键细胞功能方面取得了显著进展。由于OGT在细胞核中特异富集，它在调节核内过程（如转录、表观遗传动力学和染色质组装）中发挥重要作用。更具体地说，已经证明许多转录因子（TFs）和辅因子与OGT发生物理接触，并通过O-GlcNAcylation进一步修饰。因此，可以想象，DNA结合、转录活性和TFs的转位可能波动，并导致在恶性肿瘤进展中由O-GlcNAcylation调控的基因程序异常。OGT与表观遗传和染色质调节复合物结合的发现，通过与OGT生物学中的核心参与者HCFC1相互作用，启动了与OGT的染色质特异性功能相关的激动人心的研究领域。值得注意的是，根据OGT相互作用组分的分析，失调的OGT可能作为一个中枢蛋白激活形成异常转录调控复合物，支持这种独特酶在肿瘤进展中作为一个重要调节因子的观点。然而，OGT如何触发HCC的恶变的具体功能和相关机制仍然大部分不明确。
在当前研究中，作者研究了OGT在HCC患者中的表达和预后意义，并通过体外和体内实验评估了OGT在HCC细胞增殖和转移中的致癌作用。从机制上讲，在HCC细胞进行恶性进展时，OGT相互作用组的重新排列有助于精确地将OGT占据染色质顺式元件，最终导致与恶性特性相关的基因转录的全局改变。我们展示了锌指转录因子ZNF263在OGT介导的HCC转移中的必要性。OGT通过在ZNF263的Ser662位点修饰该转录因子，增加了ZNF263与染色质的结合，从而诱导其转录活化。综上所述，我们的研究结果揭示了OGT和O-GlcNAcylation在HCC发展中的关键功能，并鉴定了HCC的一个潜在的新的治疗靶点，可以克服转移。