基于炎症小体激活的纳米疫苗：破解免疫抑制性肿瘤的新策略
近年来，免疫治疗在多种恶性肿瘤治疗中虽取得显著成效，但受限于免疫抑制性肿瘤微环境（TME，tumor microenvironment）的存在，众多患者对免疫治疗的反应仍不尽如人意。因此，亟需探索新策略以增强TME的免疫活性，进而提升免疫治疗的效果。炎症小体，作为由细胞质蛋白构成的复合体，能够桥接先天与适应性免疫反应，这提示我们利用炎症小体或可开辟免疫治疗的新路径。具体而言，炎症小体的活化促进了半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）的活化，进而触发促炎细胞因子IL-1β和IL-18从它们的前体（pro-IL1β和pro-IL18）中释放出来。研究显示，IL-1β能加速树突状细胞的成熟，并增强T细胞的活化；而IL-18则在促进IFNγ生成及增强效应T细胞和自然杀伤细胞的杀伤力方面扮演关键角色。特别是NLRP3（NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3）炎症小体通路的激活，已被证实能显著增强对肿瘤的适应性免疫反应。然而，NLRP3在肿瘤以外的非特异性激活，可能引发过度炎症，导致自身免疫病、炎症性肠病、类风湿性关节炎等炎症性疾病。因此，研发针对肿瘤的特异性NLRP3激活策略，以在确保疗效最大化的同时，避免潜在的药物副作用，显得尤为重要。
与此同时，纳米疫苗（NV, nanovaccines）因其能精准靶向抗原呈递细胞、高效实现抗原交叉呈递，以及具备激发长期抗肿瘤免疫记忆的巨大潜力，而日益受到科研界的广泛关注。但遗憾的是，目前多数纳米疫苗主要通过皮下或肌肉注射方式给药，难以直接突破TME中的免疫抑制屏障。为此，科研人员提出了原位疫苗的新颖概念，旨在直接在肿瘤内部促进抗原的生成与交叉呈递，以期更有效地调节TME。尽管这些原位疫苗能够利用免疫刺激剂对TME进行调控，但由于肿瘤内部递送的技术挑战、安全性隐患，以及肿瘤抗原在细胞内重新定位的限制，它们在肿瘤免疫治疗中的广泛应用仍面临诸多阻碍。因此，研发新型纳米疫苗，以实现肿瘤抗原与免疫调节剂的高效、高特异性及广泛适用的递送，进而激活炎症小体，开展免疫治疗，显得尤为迫切与重要。
最近，有研究报道了一种创新技术，即利用修饰后的聚酰胺（PAMAM，near-IR light-responsive BODIPY-modified poly，也被称为NBMP）作为纳米级的载体，成功地同时递送了亲水性的蛋白（卵白蛋白）和疏水性的小分子（BMS986299），从而研发出了一种光敏增强的、能够激活炎症小体的纳米疫苗（PIN，photo-enhanceable inflammasome-activating nanovaccine）。实验结果显示，NBMP展现出了极高的灵活性，能够分别与卵白蛋白和NLRP3的激活剂BMS986299自发组合成纳米颗粒，充分证明了其作为多功能载体的潜力。通过光作为外部触发因素，这种设计使得药物的释放能够在时间和空间上得到精确的控制。当受到特定光照（波长为660纳米，持续5分钟，强度为100 mW/cm²）时，载体的电荷状态会发生改变，这一变化有利于蛋白质和分子进入细胞内部，进而显著提升了抗原呈递细胞对抗原的交叉呈递效率，并有效激活了NLRP3炎症小体信号通路。
在实验中，通过系统给予PIN（BMS986299和卵白蛋白的用量分别为0.9 mg/kg和3.6 mg/kg），并配合光照治疗，成功地将原本免疫反应不活跃的“冷”肿瘤转变为免疫反应活跃的“热”肿瘤。这一转变在黑色素瘤和肝细胞瘤的动物模型中显著提高了免疫检查点抑制剂的治疗效果。更重要的是，接受了PIN和免疫检查点抑制剂联合治疗的小鼠，在面对再次的肿瘤挑战时，展现出了持久的免疫记忆。这种基于光控的技术手段，在诱导适应性免疫反应和建立长期免疫保护方面，显示出了非凡的潜力和应用前景。