靶向先驱转录因子的抗肿瘤药物设计：点击化学的新探索
化学靶向技术能够直接改变先驱转录因子的分布，这一发现带来了一系列值得深入讨论的科学议题。在“CLICK-on-CUT&Tag”细胞系实验中，PU.1的重新分布过程相对缓慢，这可能既体现了二胍类化合物对DNA序列特异性的直接影响，也可能与染色质的状态、细胞分化的特定活动等其他生物学因素息息相关。另外，目前尚不明确类似DB2750这样的“转录因子重新分布剂”是否具备可逆性，或者它们是否会导致细胞分化过程中转录因子的永久性重新定位。此前的研究曾发现，SWI/SNF抑制会使PU.1在髓系特异性启动子处积聚，这也引出了一个关键问题：PU.1在启动子处的积聚究竟是驱动细胞分化的原因，还是细胞分化后的结果呢？
除了AML之外，PU.1-SWI/SNF调控轴在多种血液细胞类型的肿瘤特异行为及正常生理功能中都扮演着关键角色。例如，体内SWI/SNF的抑制会导致轻度的白细胞数量下降，并减少B细胞和单核细胞的产生，而这两种细胞类型在发育过程中均依赖PU.1。在此背景下，外周血B细胞和单核细胞内PU.1的结合位点在启动子区域的DNA可及性也有所增加，这表明PU.1的重新分布同样对非肿瘤细胞类型产生影响。在淋巴瘤和pre-memory B细胞中，PU.1和SWI/SNF协作促进与NFκB增强子的结合。尽管有越来越多的证据表明PU.1和SWI/SNF在T细胞中发挥着重要作用，但在T细胞白血病细胞株Jurkat中，这种作用相对较弱。因此，关于这一调控轴在不同细胞类型中的功能，仍有许多问题待解答。
在治疗过程中，靶向转录因子或其共激活因子可能会对正常细胞造成一定影响，因为这些细胞也常利用相同的转录因子来促进其增殖。因此，在开发这类治疗方法时，必须确保肿瘤细胞对这些靶点的依赖性显著高于其他重要细胞类型，从而保障治疗的安全性和有效性。相关研究表明，在MLL-AF9和FLT3-ITD小鼠AML模型中，针对PU.1-SWI/SNF调控轴的靶向治疗能够显著减少白血病干细胞（leukemic stem cells, LSCs）的数量，这揭示了某些LSCs对该调控轴存在异常的高度依赖。如果能够将这种“选择性转录因子重新分布剂”的理念合理推广到其他转录因子上，那么这种方法可能为精确靶向特定细胞类型提供新的途径。通过同时靶向多个转录因子，可以高效且特异性地干扰不同细胞谱系的肿瘤特异性的信号通路，从而实现更加精准、有效的肿瘤治疗策略。
参考文献：
- Katerina, et al. Pharmacological blockade of a pioneer transcription factor, Cancer Res. 2024 Oct 30.
- Chambers, et al. SWI/SNF Blockade Disrupts PU.1-Directed Enhancer Programs in Normal Hematopoietic Cells and Acute Myeloid Leukemia, Cancer Res. 2023 Apr 4;83(7):983-996.
- Taylor, et al. Pharmacological restriction of genomic binding sites redirects PU.1 pioneer transcription factor activity, Nat Genet. 2024 Oct;56(10):2213-2227.